肝素类抗凝药物作用机制及发展
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natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wright's patient improved in two weeks.
1960, Dr. WrightBiblioteka Baidureceived 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖 from
抗Xa活性与肝素分子长度无关
1976
低分子量肝素发明
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
XIIa
肝素
抗凝血酶III (AT)
XIa IXa
VIIIa
Va
自身血栓途径
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental
肝素
血小板因子4 (PF4)
免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受体结合
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7
肝素类抗凝药物作用机制及发展
首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素 1916年 Mclean
The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.
Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖 平均分子量1728
只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠
1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
高
2. 生物利用度(SC)
15-30%
3. 激活血小板
强
4. 血小板4因子中和
强
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
切碎普通肝素
UFH
LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力结构
不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity
0
5,000
低分子肝素的制备方法
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
10,000
15,000
20,000
MW
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
只有部分肝素与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明（85年、95年）
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八糖 六糖 五糖
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
1918年 William Henry Howell.
肝素的制备
Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours.
Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.
the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）
1976
只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)
1976
抗IIa活性与肝素分子长度有关
低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
1981-82
肝素只有部分与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明 （85年 95年） 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点
6. 监测抗凝活性
常规
7. 骨质疏松症
高
8. 清除方式
网状内皮/肾脏
9. 半衰期（SC)
2h
10. 根据体重调整
需要
11. 鱼精蛋白中和
可以
低 90% 弱 弱 0.1% 非常规
低 网状内皮/肾脏
3-5h 需要 部分
无 100%
无 无 0% 不需要 无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理
1960, Dr. WrightBiblioteka Baidureceived 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖 from
抗Xa活性与肝素分子长度无关
1976
低分子量肝素发明
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
XIIa
肝素
抗凝血酶III (AT)
XIa IXa
VIIIa
Va
自身血栓途径
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental
肝素
血小板因子4 (PF4)
免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受体结合
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7
肝素类抗凝药物作用机制及发展
首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素 1916年 Mclean
The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.
Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖 平均分子量1728
只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠
1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
高
2. 生物利用度(SC)
15-30%
3. 激活血小板
强
4. 血小板4因子中和
强
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
切碎普通肝素
UFH
LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力结构
不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity
0
5,000
低分子肝素的制备方法
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
10,000
15,000
20,000
MW
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
只有部分肝素与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明（85年、95年）
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八糖 六糖 五糖
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
1918年 William Henry Howell.
肝素的制备
Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours.
Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.
the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）
1976
只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)
1976
抗IIa活性与肝素分子长度有关
低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
1981-82
肝素只有部分与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明 （85年 95年） 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点
6. 监测抗凝活性
常规
7. 骨质疏松症
高
8. 清除方式
网状内皮/肾脏
9. 半衰期（SC)
2h
10. 根据体重调整
需要
11. 鱼精蛋白中和
可以
低 90% 弱 弱 0.1% 非常规
低 网状内皮/肾脏
3-5h 需要 部分
无 100%
无 无 0% 不需要 无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理