CAR-T细胞治疗ppt课件

4.CAR-T细胞治疗的临床应用
1. CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤治疗中的应用 目前正在开发的针对血液系统恶性肿瘤的CAR种类很
多，主要包括利用抗CD19、抗CD20、抗Kappa轻链、抗 CD22、抗CD23、抗CD30、抗CD70等抗体构建CAR修饰的T 细胞或NK细胞进行抗肿瘤研究，其中以抗CD19、抗CD20 单克隆抗体最为热门。
表达CAR的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式结合肿瘤抗 原, 启动并活化特异性杀伤肿瘤反应。
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1. 概述
1.2相关概念
MHC（主要组织相容性复合体）是由一群紧密连锁的基因群组成， 定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分 子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导 免疫应答。
的发挥具有主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex, MHC) 限制。
然而, 肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下 降，破坏抗原加工过程, 降低肽段免疫原性。这样长期形成的 免疫逃逸机制, 能使肿瘤细胞成功躲避T细胞攻击, 肿瘤快速增 殖。
而人体内另一种特异性淋巴细胞B细胞的抗原受体及其分泌 的抗体可以直接与相应的抗原结合。
在此之后，针对复发和难治B细胞淋巴瘤/白血病的CAR-T细 胞免疫治疗便迅速受到全球淋巴瘤相关专家和制药公司的关注 和跟进。
[1]徐晓军，赵海招，汤永民.嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展.
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1. 概述
1.1 CAR-T细胞概念 T细胞是人体内发挥特异性抗肿瘤作用的效应细胞，其作用
在第1代CAR的基础上引入1 个共刺激分子，不仅增加T 细胞的扩增倍数而且 增强了T 细胞的抗肿瘤特性。
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2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第三代CAR引入了双共刺激分子(CM1和CM2), 主要为CD28分子加上CD134或
CD137。可增强T 细胞的杀瘤能力，并延长了T 细胞在体内的存活时间。第3代
体内存在时间短，临床效果有限 。只能引起短暂的T细胞增值和较低的细胞因子
分泌，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。
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2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第二代CAR的胞内信号转导区引入了共刺激分子CM1, 主要为CD28分子。依照 T细胞活化的“双信号学说”，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号。
CAR在T 细胞的扩增倍数、体内存活时间以及分泌细胞因子的能力都较第2代有优
势。
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3. CAR-T细胞治疗流程[3]
[3] David M. Barrett, Nathan Singh, David L. Porter, Stephan A. Grupp, and Carl H. June. Chimeric Antigen Receptor Thera1p2y for Cancer.
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1. 概述
1.1 CAR-T细胞概念 通过将识别肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)
的单链抗体(single chain fragment variable，scFv) 和胞内 信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosinebased activation motifs, ITAM, 通常为CD3ζ或FcεRIγ)” 在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术 转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经 过纯化和大规模扩增后的T细胞，称之为嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T细胞)。
人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体，其编码的分子表达于白 细胞上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。
白细胞分化抗原是白细胞在正常分化成熟不同谱系和不同阶段以 及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。应用以单克隆抗体鉴定 为主的聚类分析法，将识别同一分化抗原的来自不同实验室的单克隆 抗体归为一个分化群或分化抗原簇（cluster of differentiation,CD）。
2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第一代CAR由单链抗体通过跨膜区域与胞内信号传导区(ITAM)相连, ITAM通
常为CD3ζ或FcεRIγ。但第一代CAR设计的信号域是单一的信号分子，而肿瘤细
胞表面共刺激分子表达减弱或缺失，所以CAR修饰的T细胞( CAR-T细胞) 虽然能
识别肿瘤细胞，但由于缺乏有力的“第二信号”，CAR-T细胞难以充分活化，在
CAR-T细胞治疗
Chimeric antigen receptor T-cell therapy
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目
1 概述
2 分子结构
录
3 CAR-T细胞治疗的流程
4 CAR-T细胞治疗的临床应用
5 CAR-T细胞治疗的安全性
6 CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的不良反应
7 展望
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1. 概述
2011年，美国宾夕法尼亚大学June教授研究组报道了采用抗 CD19单抗、4-1BB和TCR/CD3的ζ链构建嵌合型抗原受体 （chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞治疗3例晚期 慢性淋巴细胞白血病(CLL)病例的临床研究，3例CLL治疗后2例 达到完全缓解(已随访10和11个月)，1例为部分缓解[1]。研究结 果表明抗CD19 CAR在治疗B系恶性肿瘤中的良好前景。
链区连接形成单链抗体)、跨膜区域(一般由同源或异源的CD3、CD8或CD28等二聚体膜蛋白组
成)和胞内信号转导区(免疫受体酪氨酸活化基序, 通常为CD3ζ或FcεRIγ)组成。
图1 嵌合抗原受体结构示意图[2]
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[2]陈杰 ,王宇环 ,罗成林 ,王慧琴 ,罗晓玲.嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用.
T细胞抗原受体( T cell antigen receptor，TCR）是T细胞特异 性识别抗原肽-MHC复合体，启动T细胞增殖分化，进而诱导特异性免疫 应答的关键分子 。
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1. 概述
TLeabharlann Baiducell
Antigen -presenting cell T细胞活化的“双信号学说”
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2. 分子结构
大多数CAR包括胞外抗原结合区(由来源于单克隆抗体的轻链和重链组成, 中间由带韧性的铰