基于氟康唑为先导化合物开发新抗真菌药物的研究进展-提纲

新型抗真菌药物的研究进展

11-18.[5]　Depoortere I,Thijs T,van Assche G,et al.D ose2depen2dent effects of recombinant human interleukin211on con2tractile properties in rabbit2,4,62trinitrobenzene sulfonicacid colitis[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,294(3):983-990.[6]　Thielemans L,Depoortere I,Assche G V,et al.Dem on2stration of a functional m otilin receptor in TE671cells fromhuman cerebellum[J].Brain Res,2001,895(1/2):119-128.[7]　Alcalde AI,Plaza M A,Marco R,et al.S tudy of the bind2ing of m otilin to the membranes of enterocytes from rabbitjejunum[J].Peptides,1996,17(7):1237-1241.[8]　P oitras P,M iller P,Dickner M,et al.Heterogeneity ofm otilin receptors in the gastrointestinal tract of the rabbit[J].Peptides,1996,17(4):701-707.[9]　Satoh M,Sakai T,Sano I,et al.E M574,an erythromycinderivative,is a potent m otilin receptor ag onist in humangastric antrum[J].J Pharmacol Exp Ther,1994,271(1):574-579.[10]　Depoortere I,Peeters T L,Vantrappen G,et al.Develop2ment of m otilin receptors and of m otilin2and erythromycin2induced contractility in rabbits[J].Gastroenterology,1990,99(3):652-658.[11]　Lebenthal A,Lebenthal E.The ontogeny of the small in2testinal epithelium[J].J Parenter Enteral Nutr,1999,23(5Suppl):S3-S6.[12]　Depoortere I,Peeters T L.T ransduction mechanism ofm otilin and m otilides in rabbit duodenal sm ooth muscle[J].Regul Pept,1995,55(3):227-235.[13]　He X D,G oyal RK.Inhibitory junction potentials in them ouse pyloric sphincter:roles of ATP,VIP and NO[J].Gastroenterology,1995,108(4):A975.[14]　P orter A J,Wattchow DA,Brookers S J,et al.The neuro2chemical coding and projections of circular muscle m otorneurons in the human colon[J].Gastroenterology,1997,113(6):1916-1923.[15]　Clark M J,Wright T,Bertrand PP,et al.Erythromycinderivatives ABT229and G M611act on m otilin receptors inthe rabbit duodenum[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,1999,26(3):242-245.[16]　Pasricha P.Identifying the m otilin receptor:science,seren2dipity,or sim ply business[J]?Gastroenterology,1999,117(6):1502-1504.新型抗真菌药物的研究进展盛春泉,季海涛综述　张万年审校(第二军医大学药学院药物化学教研室,上海　200433)摘要:近年来抗真菌药物研究取得了很多进展,主要是发现了一些新的作用靶点和新的先导化合物。

伊曲康唑和氟康唑在马拉色菌毛囊炎治疗中的应用研究

伊曲康唑和氟康唑在马拉色菌毛囊炎治疗中的应用研究在过去的几年里，马拉色菌毛囊炎已经成为皮肤科临床上常见的真菌感染疾病之一。

马拉色菌毛囊炎是由马拉色菌（Malassezia furfur）引起的，这种真菌常见于人类皮肤表面，但在某些条件下，它可能导致皮肤感染。

目前，伊曲康唑和氟康唑作为广谱抗真菌药物，在马拉色菌毛囊炎的治疗中得到了广泛应用。

本文将详细探讨这两种药物在马拉色菌毛囊炎治疗中的应用研究。

让我们了解一下马拉色菌毛囊炎的临床表现。

马拉色菌毛囊炎通常表现为红色丘疹、脓疱和瘙痒，好发于胸部、背部、头皮和面部。

病情严重时，可导致皮肤疼痛、红肿和发热等症状。

由于马拉色菌毛囊炎的症状与痤疮和湿疹等皮肤疾病相似，因此在诊断时需要仔细鉴别。

马拉色菌毛囊炎的治疗主要包括抗真菌药物、抗菌药物和抗皮脂激素等。

其中，抗真菌药物是治疗马拉色菌毛囊炎的关键。

近年来，伊曲康唑和氟康唑在马拉色菌毛囊炎的治疗中取得了显著的疗效。

伊曲康唑是一种广谱抗真菌药物，属于三唑类抗真菌药。

它的作用机制是通过抑制真菌细胞色素P450酶，从而抑制真菌细胞壁合成。

伊曲康唑的特点是口服吸收良好，组织分布广泛，半衰期较长。

在马拉色菌毛囊炎的治疗中，伊曲康唑通常用于口服给药，每日剂量为200mg，连续服用7日至21日。

临床研究显示，伊曲康唑治疗马拉色菌毛囊炎的治愈率为80%左右。

氟康唑也是一款广谱抗真菌药物，属于咪唑类抗真菌药。

它的作用机制与伊曲康唑类似，通过抑制真菌细胞色素P450酶，从而抑制真菌细胞壁合成。

氟康唑的特点是口服吸收迅速，生物利用度高，组织分布广泛。

在马拉色菌毛囊炎的治疗中，氟康唑通常用于口服给药，每日剂量为200mg，连续服用7日至21日。

临床研究显示，氟康唑治疗马拉色菌毛囊炎的治愈率为70%左右。

虽然伊曲康唑和氟康唑在马拉色菌毛囊炎的治疗中取得了显著的疗效，但仍然存在一些问题。

例如，抗真菌药物的滥用和耐药性的产生。

为了减少这些问题，医生在开具抗真菌药物时应严格掌握适应症，避免不必要的使用。

唑类抗真菌药：新的三唑类药近况

唑类抗真菌药：新的三唑类药近况
Michael;S.Saag;许
【期刊名称】《国外医药：抗生素分册》
【年(卷),期】1989(010)001
【摘要】30多年来,对全身性真菌感染的治疗已取得了重要进展。

虽然某些化疗药物如5-氟胞嘧啶,碘化钾对隐球菌病和孢子丝菌病的治疗是有效的,但用来治疗全身性霉菌病的主要药物是两性霉素B和唑类化合物。

由于两性霉素B必须静脉给药,有许多并发症,特有的毒性以及难以透过血脑屏障而使其应用受到限制。

因此人们一直寻找新的具有广谱抗真菌、口服吸收好、能分布到包括中枢神经系统在内的各组织中并相对无毒的药物。

从1944年Wooley证实了苯咪唑抑制真菌生长,直到20世纪70年代初人们对唑类药物治疗全身性真菌病的作用才给以广泛的评价。

【总页数】4页(P56-59)
【作者】Michael;S.Saag;许
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R978.5
【相关文献】
1.三唑类抗真菌药作用特点及构效关系 [J], 胡恩泽
2.长期使用三唑类抗真菌药患者的周围神经病变 [J], 袁瑾懿
3.三种三唑类抗真菌药与其他药物联用医嘱分析 [J], 凌晨;杨佳艳
4.新型广谱三唑类抗真菌药泊沙康唑 [J], 夏路风;刘蕾;傅得兴
5.三唑类抗真菌药进行真菌预防治疗的临床观察 [J], 章瑜;孙岚;陈怡;俞康;王军;厉嘉琪
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课题检索报告--唑类抗真菌药物的手性分离研究

课题检索实习报告检索题目：唑类抗真菌药物的手性分离研究一、课题简介(选题意义、课题主要内容等，约300字)唑类抗真菌药物是临床上应用最广泛的抗真菌药物。

由于已有唑类抗真菌药物（如：氟康唑，伊曲康唑）存在一定的毒性和疗效不甚理想，迫切需要研发出广谱，高效，低毒的新型深部真菌感染三唑类抗真菌药物。

但是唑类抗真菌药物往往具有手性中心，目前上市的大部分为唑类药物的外消旋体。

众所周知，手性药物的对映体往往是两个不同的物质，其药理活性，代谢过程及毒性等存在很大差异。

因而需要建立手性分析方法以利于此类新药研究。

目前已有少数报道此类药物的手性分析方法，但未系统的加以研究方法和机理。

本课题拟选取多种环糊精作为手性选择剂，通过HPLC/CE的方法，对酮康唑，益康唑，咪康唑，布康唑，异康唑，芬替康唑，舍他康唑和噻康唑等多种进行筛选。

二、中文文献检索（一）中国生物医学文献数据库SinoMed(1978-)（按需使用主题词和自由词途径检索）1、检索步骤（按屏幕显示的格式记录有效检索式）#1 6350 主题词:三唑类/全部树/全部副主题词#2 69986 主题词:色谱法, 高压液相/全部树/全部副主题词#3 2709 主题词:电泳, 毛细管/全部树/全部副主题词#4 365 缺省[智能]:手性拆分#5 332 缺省[智能]:手性分离#6 4783 缺省[智能]:三唑类#9 7 ((#6 or #1) and (#3 or #2)) and (#5 or #4)2、检索结果（列出5篇最相关文献的题录：著者、题目、期刊、年、卷、期、页）[1]明永飞,赵亮,张红丽等.戊唑醇对映体在新型纤维素键合手性固定相上的拆分[J].高等学校化学学报,2007,28(2):258-260[2]李武宏,张欣荣,吴思等.新型三唑类抗真菌活性化合物毛细管电泳手性拆分及手性识别机理分子模拟研究[J].分析化学,2012,40(7):1031-1036[3]申刚义,崔箭,杨新玲等.新型三唑氮杂环β-环糊精固定相的制备及其气相色谱性能研究[J].分析试验室,2009,28(4):47-50[4]侯莹,纪松岗,赵亮等.毛细管区带电泳对5种三唑类化合物的手性分离[J].药学实践杂志,2008,26(3):214-217[5]汪永忠.伏立康唑对映体的手性高效液相色谱分离[J].中国药师,2006,9(3):231-232（二）维普数据库1、检索步骤(任意字段=手性与范围=全部期刊) 与((题名或关键词=唑与任意字段=高效液相与范围=全部期刊) 或者(题名或关键词=唑与任意字段=毛细管电泳与范围=全部期刊))2.检索结果[1’]田芹,任丽萍,吕春光等.反相色谱条件下三唑类手性农药对映异构体的拆分[J].分析化学,2010,38(5):688-692[2’]侯莹,纪松岗,赵亮等.毛细管区带电泳对5种三唑类化合物的手性分离[J].药学实践杂志,2008,26(3):214-217[3’]张艳川,李朝阳,李巧玲等.三唑类农药手性分离的研究进展[J].农药,2009,48(9):629-632[4’]王鹏,江树人,邱静等.纤维素衍生物手性固定相对戊唑醇对映体的拆分[J].色谱,2004,22(2):181-181[5’]李武宏,张欣荣,吴思等.新型三唑类抗真菌活性化合物毛细管电泳手性拆分及手性识别机理分子模拟研究[J].分析化学,2012,40(7):1031-1036三、英文文献检索(一)PubMed数据库(利用词语自动匹配功能进行智能检索，并进行修改)1、检索步骤(按Detail或History显示的格式记录有效检索式)((chiral[All Fields] AND ("divorce"[MeSH Terms] OR "divorce"[All Fields] OR "separation"[All Fields])) AND ("Chromatography, High Pressure Liquid"[Mesh] OR "Electrophoresis, Capillary"[Mesh])) AND "Triazoles"[Mesh]2、检索结果(列出5篇最相关文献的题录：著者、题目、期刊、年、卷、期、页）[6]: Luo M, Liu D, Zhou Z, Wang P. A new chiral residue analysis method for triazole fungicides in water using dispersive liquid-liquid microextraction(DLLME). Chirality. 2013 Sep;25(9):567-74.[7]: Mochizuki T, Taniguchi S, Tsutsui H, Min JZ, Inoue K, Todoroki K, Toyo'oka T. Relative quantification of enantiomers of chiral amines by high-throughput LC-ESI-MS/MS using isotopic variants of light and heavy L-pyroglutamic acids as the derivatization reagents. Anal Chim Acta. 2013 Apr 22;773:76-82.[8]: Bhushan R, Nagar H. Indirect enantioseparation of proteinogenic amino acids using naproxen-based chiral derivatizing reagent and HPLC.Biomed Chromatogr. 2013 Jun;27(6):750-6.[9]: Li J, Dong F, Cheng Y, Liu X, Xu J, Li Y, Chen X, Kong Z, Zheng Y. Simultaneous enantioselective determination of triazole fungicide difenoconazole and its main chiral metabolite in vegetables and soil by normal-phase high-performance liquid chromatography. Anal Bioanal Chem. 2012 Oct;404(6-7):2017-31.[10]: Zhang H, Qian M, Wang X, Wang X, Xu H, Wang Q, Wang M. HPLC-MS/MS enantioseparation of triazole fungicides using polysaccharide-based stationary phases. J Sep Sci. 2012 Apr;35(7):773-81.(二)EmBase数据库1、检索步骤(按显示的格式记录有效检索式)#1 13,215 'triazole'/exp OR 'triazole'#2 195,853 'high performance liquid chromatography'/exp#3 24,587 'capillary electrophoresis'/exp#5 470 #1 AND (#2 OR #3)#6 281,922 'antifungal'/exp OR antifungal#7 7,219 chiral AND separation#8 22 #1 AND #6 AND #7 AND (#2 OR #3)2、检索结果(3篇最相关文献的题录：著者、题目、期刊、年、卷、期、页）(11)Wang P., Jiang S., Liu D., Wang P., Zhou Z., Direct enantiomeric resolutions of chiral triazole pesticides by high-performance liquid chromatography. Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2005) 62:3 (219-230)(12)Liu Y., Zou H.,High-performance liquid chromatographic evaluation of a coated cellulose tris(3,5-dimethylphenylcarbamate) chiral stationary phase having a small-pore silica support.Journal of Chromatography A (2008) 1178:1-2 (118-125)(13)Ye J., Wu J., Liu W.,Enantioselective separation and analysis of chiral pesticides by high-performance liquid chromatography.TrAC - Trends in Analytical Chemistry (2009) 28:10 (1148-1163)四、全文获取要求：1、利用图书馆的全文数据库、PubMed等途径获取上述文献的全文并下载；2、如果没有找到全文，请注明通过哪些途径和方法进行了查找。

抗真菌药物发现:过程和结果

抗真菌药物发现：过程和结果帅新嘉【摘要】最新的数据表明几种真菌疾病的全球发病率被低估.其中,侵袭性真菌感染引起的死亡率很高,接近或超过耐药结核病与疟疾的死亡率.显然,新的抗真菌药物、疫苗和诊断工具的基础研究是非常需要的.本文重点阐述抗真菌药物的发现策略,包括体外检测、化合物库和药物靶点鉴定的方法.鉴于基因组挖掘使得鉴定真菌特异性靶标成为可能;然而靶向这些位点的新化合物可能并不在现有抗菌管线中.因此利用专利过期的化合物进行“老药新用”可能是一个更直接的起点.此外物发现需要与结构生物学、同源建模和虚拟成像等技术整合以推动药物发现.【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》【年(卷),期】2018(039)005【总页数】5页(P369-373)【关键词】抗真菌药;复合库;发现;药物靶点;老药新用【作者】帅新嘉【作者单位】西南大学药学院,重庆400715【正文语种】中文【中图分类】R978.51 真菌病的全球发病率超过预期最新的数据表明每年全球有＞100万人死于HIV/AIDS，由这些病原体引起的死亡率与耐药结核分枝杆菌相当，甚至已经超过疟疾。

在侵袭性真菌感染中，如由血液传播的念珠菌病和侵袭性曲霉菌病大多数都避开了实验室的鉴定，而导致了干预治疗的延误。

由HIV/AIDS患者中出现隐球菌性脑炎的病例可知，即使有良好的诊断测试条件，该病仍然非常普遍。

真菌病会对人类健康造成危害，但是我们对真菌病的监测水平却低得令人无法接受。

而侵袭性真菌感染仅代表了真菌疾病的一部分，皮肤癣菌病、阴道念珠病、过敏症和霉菌病等的发病率也远远超过非侵袭性真菌感染，并且至今这些疾病的发病率仍是未知的。

2 耐药性与治疗失败相关病人分离株(白色念珠菌、热带念珠菌、副杆菌病)的最低抑菌浓度与念珠菌病患者的治疗结果直接相关。

分离株分为氟康唑敏感的、易受剂量影响的或耐药的几类。

如果该分离株是耐药的，那么使用氟康唑或伏立康唑治疗成功的几率就会大大降低。

抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展

抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【摘要】目的综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展.方法本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的最新进展.结果β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究最为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景.结论优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)005【总页数】6页(P321-325,379)【关键词】抗真菌药物靶标;β-1,3-葡聚糖合成酶;羊毛甾醇14α-去甲基化酶;N-肉豆蔻酰基转移酶;分泌型天冬氨酸蛋白酶【作者】徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【作者单位】第二军医大学药学院,上海200433;海市食品药品监督管理局崇明分局,上海202150;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R914近年来，真菌感染尤其是深部真菌感染(如侵入性白色念珠菌病，隐球菌病和曲霉菌病等)大幅上升，已成为一种严重威胁人类健康的疾病[1,2]。

这主要与免疫缺陷患者的急速增加有关，导管插管技术的普遍应用，广谱抗菌素的滥用，骨髓、器官移植和肿瘤放化疗，以及艾滋病患者的增加等因素引起免疫抑制，进而导致机会性深部真菌感染的发生。

目前临床上最常见的致病真菌主要有：白色念珠菌(Candida albicans)、烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)，其中白色念珠菌和烟曲霉菌感染分别占深部真菌感染的70%～90%和10%～20%[3]。

另一方面，一些新型致病真菌(如毛霉菌属、镰孢菌属、结合菌属和足放线病菌属等)不断出现。

抗真菌药进展ppt课件

伏立康唑
❖氟康唑衍生物 ❖治疗
❖侵袭性曲霉病 ❖对氟康唑耐药的念珠菌病，包括克柔念珠菌 ❖镰刀菌属引起的严重真菌感染 ❖主要用于免疫系统受损的2岁以上患者
伏立康唑的给药方案
❖首次剂量：静脉注射：6mg/kg，1次/12h 口服：体重>40kg者400mg；<40kg者200mg，1次 /12h
❖ 两性霉素B胶质分散体（ABCD），商品名为Amphocil 或 Amphotec，由一些片状结构的脂质胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成，现已在欧洲及美国使用。
两性霉素B含脂制剂
Ambisome ® L-AMB 锋克松
Abelcet ® ABLC
Amphotec ® ABCD
两性霉素B脂质体
❖ 多用于治疗浅部真菌感染
(2)抑制细胞色素P450类固醇合成酶
❖ 羊毛类固醇14-去甲基羊毛类固醇
唑类
❖ 靶酶为羊毛类固醇的C-14去甲基化酶 ❖ 代表性药物:氟康唑、伊曲康唑
细胞色素P450
细胞色素P450是真菌微粒体中的成分，其中 14-去甲基酶活性最高，此酶是麦角类固
醇生成中不可缺少的中间合成酶。其底物是羊毛类固醇，产物是14- 去甲基羊毛类固醇唑类药物能抑制此酶的催化活性
三唑类抗真菌药物作用机理
三唑环上的第4位氮原子镶接在细胞色素Ｐ450血红蛋白中心的铁离子上，从而阻碍羊毛类固醇同14－去甲基酶接触。
体外药物实验1
❖Ballard实验发现氟康唑和伊曲康唑对细胞色素P450的亲合力比酮康唑强
❖亲脂性强的酮康唑和伊曲康唑能较强地抑制4， 14-二甲基羊毛类固醇的产生，而水溶性的氟康唑此作用甚小，与其体内强效的抗真菌作用不相符合

1-(1H—1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-取代苄基)]-2-丙醇的合成及抗真菌

ｓｏｇａｔｕｇｌｃｖｉｇｉｓｅｈｆｎｉｏｐｒｂｅｔｔｏｔｌｒｇｉａｏａｏｘｅｔｓｒｉｕｍｉｔｓｏｃｓｎ：ｔｎｎｆａａｔｉｅａａｎｔｉｔｕｇｃｍａａｌｏｈｃｎｒｕｒｃｎｚｌｅｃｐｐｇｌｓｕｇｕ．ＣｎｌｉｓＡｒｉｎｉｔｓｇｅｏｄｔｅＡｅｌｆａ．ｕｏ
药学实践杂志
２００９年第２第２期７卷
ｌ７０
１（ｌ２４三唑一一）（，一氟苯基）３［一丙基一（一代苄一１，，一Ｈ— １基一２４二一一 Ⅳ 环 Ⅳ一４取
基）一一醇的合成及抗真菌活性］２丙
章杰兵 ’但志刚！柴晓云俞世冲古卓良周国华１南京军区联勤部药品仪器检验所，，，，，，（．江苏南京２００：．１２２第０
好的抑菌活性。结论：４位羧酸酯取代的苄基侧链结构的引入对目标化合物的抗茵活性有一定的影响，侧链
越短，菌活性越好．抑．
关键词
三唑醇类；合成；抗真菌活性
文献标识码：Ａ文章编号：００１（０９００００１６— １ｌ２０）２— １７— ４０
பைடு நூலகம்
中图分类号：９４５Ｒｌ．
Ｓｎｈｓｎｎｉｎａｃｉｉｆ１（Ｈ一，，－ｉｚｌ－－１一－２，－ｉｕｒ — ｙｔｅｉａｄａｔｕｇｉｔｔｏ－１１２４ｔａｏｅ１ｙ）２（４ｄｆｏｏｓｆａｖｙｒｌｐｅｙ）３（ｃｃｏｒｙ－ｂｎｙ－ｍｉｏ－－ｒｐｎｌｈｎ１－－Ｎ－ｙｌｐｏｌＮ－ｅｚｌａｎ）２ｐｏａｏｓ

抗真菌药氟康唑(Fluconazole)

抗真菌药氟康唑(Fluconazole)
雷招宝
【期刊名称】《国外医药：合成药．生化药．制剂分册》
【年(卷),期】1991(12)4
【摘要】化学名 2,4-二氟-α,α-双(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯甲醇药效分类抗真菌药开发单位 (美国)辉瑞公司1978年上市厂商 (英)Pfizer Inc 1988年9月上市药理本品抗真菌作用在于抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶,使麦角甾醇合成受阻,破坏了真菌细胞壁的完整性,从而影响真菌的生长、繁殖。

体内外研究证实,本品对白色念珠菌、须发癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、
【总页数】2页(P239-240)
【关键词】抗真菌药;氟康唑;药理学;药物动力学
【作者】雷招宝
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R978.5
【相关文献】
1.抗真菌药氟康唑改善脓毒性休克患者的存活率 [J], 姜小国;胡森
2.新一代抗真菌药——氟康唑 [J], 郑雅铭;张怀亮
3.三唑类抗真菌药-氟康唑的研究进展 [J], 傅文红;张雷
4.从酮康唑、伊曲康唑、氟康唑谈抗真菌药的合理应用 [J], 井桂芝;魏学兰;房丽梅
5.新一代抗真菌药氟康唑的临床应用进展 [J], 韦志玲
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新型氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究

新型氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究本文在保留氮唑类抗真菌药物基本骨架不变的基础上，还整合了一种新型氮唑类化合物，同时还进行了有关的测试，针对常见致病真菌是否存在拟制的作用。

本文将14个目标化合物进行了整合，大部分目标化合物對7种临床常见真菌均表现出较好的生长抑制活性，均显示了优秀的广谱抗真菌活性，进一证明了不同侧链的引入对化合物的抗真菌活性有影响，引入取代苯基、噻吩基三氮唑侧链能够有效地增强氮唑类衍生物的抗真菌活性。

标签：氮唑类化合物;化学合成;抗真菌活性系统性真菌感染仍然是严重威胁人类健康的疾病，并且在全球出现了很严重的病患和死亡率。

当前形势下，临床治疗系统性真菌感染的常用药物有氮唑类、多烯类、棘球菌素类等。

与其他药物相比，氮唑类药物具有高效、低毒、广谱、稳定性较强及价格较低等优势。

临床应用中，氮唑类药物具有肝、肾毒性，抗菌谱窄和耐药性问题严重等缺点。

所以，在临床和科研工作中就需要寻求一种更适合的新型抗真菌药物。

1、抗真菌药物真菌是一种破坏性极强的完整细胞核，它属于真核生物，具有丝分裂的特性。

真菌总数量超过了30万种，然而有大概600种与人类的疾病有关系。

真菌基于感染的部位不同以及引起的后果不同，因此可以将其分为两种类型，浅表层真菌感染和系统性真菌感染，从发病率上来说浅表层更高，比较常见的就有脚癣、股癣等类型，不过这种类型通常不会打造严重的结果，相对来说系统性真菌感染更为严重，这种感染通常都发生在免疫功能低下的人群中，尤其是一些患有疾病的人群，像器官移植患者，在手术中会使用免疫拟制剂，导致免疫力低下，在恶性肿瘤治疗中也会影响免疫功能，从而也会导致真菌感染。

近年来艾滋病发病率在逐渐上升，像这样的患者自身的免疫系统也遭到了破坏，尤其是晚期艾滋病患者，真菌感染发病率更高，也是导致死亡的主因，因此寻找新型抗真菌药物就更为迫切。

当前，临床上使用范围较广的抗真菌药物有以下几种：多烯类、烯丙胺类、氮唑类、棘白菌素类几种。

抗真菌类药物tdm及临床应用

03
临床试验与疗效评估
新型抗真菌药物在临床试验中显示出较好的疗效，但仍需进一步评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可能会采用联合治疗策略，以提高治疗效果并降低耐药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特性或致病机制，开发靶向药物是未来的一个重要方向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细胞膜的通透性，影响营养物质的吸收和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推广应用提供更为充分的证据支持。
THANKS
感谢观看
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深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手段。

HSP90抑制剂AUY922与氟康唑协同抗真菌活性研究

陕西科技大学学报Vol.39No.2第39卷第2期暋2021年4月暋Journal of Shaanxi University of Science&Technology Apr2021文章编号：2096-398X(2021)02-0050-06HSP90抑制剂AUY922与氟康唑协同抗真菌活性研究贾海瑞，刘珍，韩磊，王苗苗，刘伟(陕西科技大学食品与生物工程学院，陕西西安710021)摘要：热休克蛋白90(heat shock protein90,HSP90)属于热应激性蛋白，参与真菌耐药性的产生.氟康唑(fluconazole,FCZ)作为临床侵袭性真菌感染治疗的一线治疗药物之一，因其仅具有抑菌活性，长期反复用药容易产生耐药性.因此，本文以HSP90抑制剂AUY922(AUY)为对象，研究其与FCZ合用时对FCZ敏感和耐药真菌的活性.通过棋盘式微量稀释法、生长实验、时间-杀菌曲线、菌丝生长、抑菌圈等实验综合评价AUY和FCZ合用时的抗真菌活性.结果显示：化合物AUY单用时对热带念珠菌、敏感和耐药白念珠菌、新生隐球菌有中等到弱的抑菌活性(MIC值为16—64毺g/mL)；当AUY与FCZ合用时对耐药白念珠菌和热带念珠菌表现明显的协同抗菌甚至杀菌活性；且两药合用后对真菌菌丝形成的抑制活性亦明显强于单用.因此，HSP90抑制剂AUY与FCZ合用具有协同抗真菌活性，这为抗真菌药物联合应用奠定基础.关键词:HSP90抑制剂AUY；氟康唑；联合用药；真菌感染；抗真菌研究中图分类号：R97&5文献标志码:AStudy on synergistic antifungal activity of HSP90inhibitor AUY922and fluconazoleJIA Hai-rui,LIU Zhen,HAN Lei,WANG Miao-miao,LIU Wei (School of Food and Biological Engineering,Shaanxi University of Science&Technology,Xi'an710021,China)Abstract：Heat shock protein90(HSP90)is a kind of heat stress protein,which is involved in thedevelopmentoffungaldrugresistance.Fluconazole(FCZ)isoneofthefrst-lnedrugs forthetreatmentofinvasivefungalinfections.Becauseofitsantibacterialactivity,tiseasy to produce drug resistance after long-term repeated use.Therefore,AUY,aninhibitorof HSP90,was used as the research object to study the activity of AUY combined with FCZ a-gainstFCZsensitiveandresistantfungi.TheantfungalactivityofAUYcombinedwthFCZ was evaluated by checkerboard microdilution method?growth test,time sterilization curve, mycelialgrowthandinhibitionzone.Theresultsshowedthatcompound AUY had moderate *收稿日期：2020-12-19基金项目：国家自然科学基金项目(81701981)；陕西科技大学博士科研启动基金项目(2016EJ-52)作者简介：贾海瑞(1996—)男，陕西延安人，在读硕士研究生，研究方向：抗微生物药物通讯作者：刘伟(1986—)，女，江西萍乡人，副教授，博士，研究方向:抗微生物药物，liuweisp@第2期贾海瑞等:HSP90抑制剂AUY922与氟康唑协同抗真菌活性研究・51・to weak antibacterialactivity against Candida tropicalis,drug-resistant Candida albicans (MIC value was16—64毺g/mL)；when AUY was combined with FCZ,it showed obvious synergisticantibacterialandevenbactericidalactivityagainstresistantCandidaalbicansand Candida tropicalis；and the inhibitory activity of combination of AUY and FCZ was signiti-cantly stronger than that of single drug.Therefore,HSP90inhibitor AUY combined with FCZhassynergistcantfungalactivty,whichlaysthefoundationforthecombinedapplca-tionofantifungaldrugs.Key words:HSP90inhibitor；fluconazole；combination；fungal infection；antifungal research0引言热休克蛋白（Heat Shock Proteins,HSP）是一类广泛存在于原核和真核生物胞内的高度保守蛋白，在细胞应激（病毒感染、缺氧、紫外线照射等）状态下大量合成，能有效阻止蛋白质发生错误折叠、稳定胞内蛋白构象并介导蛋白质到达目标细胞[] HSP按分子量大小可分为：HSPH（HSP110）、HSPC（HSP90）、HSPA（HSP70）、DNAJ （HSP40）、小分子热休克蛋白HSPB家族（small HSP）和人类分子伴侣家族（HSP60和CCT）⑵.其中HSP90占胞内溶质蛋白的1%—2%[],在癌症、炎症、感染、神经、内分泌等诸多领域的研究正在逐步深入，逐渐成为相关研究领域的热门.根据我国感染监测网的数据分析，医院真菌感染的发生率从20世纪90年代初的13.9%上升到90年代末的24.4%间，即使临床上应用现行的治疗指南，系统性真菌感染导致患者的致死率仍超过50%[].而多数医院真菌感染由念珠菌引起，其中占比最咼的为白念珠菌，其次为光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌[0].白色念珠菌作为占临床分离酵母类微生物80%—90%[11]的致病真菌，引起的血液感染死亡率高达40%.但真菌感染缺少特异性的临床表现，常因贻误治疗而失去最佳治疗时机[2].而唑类药物如氟康唑（Fluconazole,FCZ）.伊曲康唑、伏立康唑等作为临床应用最广泛的抗真菌药物，却因大量使用导致例如白念珠菌等致病真菌耐药性的加重.综上真菌感染的治疗研究迫在眉睫.因此FCZ与耐药增敏剂（如钙依赖磷酸酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂等）联用以增强对耐药真菌疗效，已成为相关领域研究热点⑼.现有研究发现真菌依靠应激反应以对抗药物对细胞膜和细胞壁的损伤，并推测阻断细胞应激反应信号通路可以避免真菌耐药并显著增加抗真菌药物疗效[3].作为细胞应激反应的一个关键点,HSP90功能的实现受到上游通路多种分子调节,例如通过ATP的结合和水解，分子伴侣以及磷酸化、乙酰化等表达后修饰而实现相关调节[14,5],相关研究前景广远.因此将HSP90作为药物靶点的研究方向逐渐成为相应抗真菌药物研发的重心.为推进抗真菌药物研发进展，通过文献调研发现AUY922（AUY）作为第二代HSP90抑制剂，可以竞争性结合于HSP90的ATP结合位点，从而抑制HSP90的生物学活性，导致细胞内很多关键蛋白不能被正常折叠从而失去生物学功能，且其作为肿瘤及癌症治疗药物已通过大量临床实验[620].故本实验选用HSP90抑制剂AUY为受试药物,采用不同实验对AUY进行全面的体外单用和联合FCZ抗真菌活性研究.本实验为抗真菌药物联合应用奠定基础，同时也为拓展现有抗真菌药物应用提供依据.1材料与方法1.1主要材料1.1.1实验菌种耐药白念珠菌103、白念珠菌SC5314、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌（上海市长海医院检验科）.1.1.2实验药品试剂及培养基配制HSP90抑制剂AUY（上海凯睿生物科技有限公司）；FCZ（默克集团）；二甲基亚砜、碳酸氢钠及氢氧化钠（天津市天力化学试剂有限公司）；蛋白胨（北京奥博星生物技术有限责任公司）；葡萄糖（天津市科密欧化学试剂有限公司）;3-（N-吗啡咻）丙磺酸/ MOPS（源叶生物）.0.1M磷酸盐缓冲液（PBS）（NaCl8.0g,KCl0.4g,Na2HPO40.133g,KH2PO4 0.35g,NaHCOs0.35g,加三蒸水至1000mL溶解，高压灭菌,4曟保存）.SDA平板（40g葡萄糖、10g蛋白胨加三蒸水至1000mL搅拌溶解，加18g琼脂粉混匀，121曟•52•陕西科技大学学报第39卷高温灭菌20min,倒平皿4曟储存）;YPD培养液（酵母提取物10g、蛋白胨20g、葡萄糖20g加三蒸水至1000mL,混匀分装，121曟高压灭菌20min, 4曟保存）；RPMI1640液体培养液（RPMI1640 10g、NaHCOs2.0g、MOPS34.5g加三蒸水溶解，用NaOH调pH至7.0,加水至1000mL,除菌,4曟保存）.1.1.3实验设备LDZX-75KBS型立式压力蒸汽灭菌锅（上海申安医疗器械厂）；01-2AB型电热鼓风干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；VORTEX-5型涡旋仪（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）;SW-CJ-JFD 型洁净工作台（苏州安泰空气技术有限公司）; YP202N电子天平（上海天美天平仪器有限公司）；BCD-160TMPQ海尔冰箱（青岛海尔股份有限公司）；THZ-98C型恒温振荡箱及GP-9080型隔水式培养箱（上海一恒科学仪器有限公司）.1.2实验方法1.2.1实验菌悬液制备将实验各菌株接种至液体YPD培养基中培养过夜.离心收集菌体，PBS洗涤，加YPD培养基调整菌浓度至1.0X106cells/ml,混匀待用.1.2.2HSP90抑制剂AUY单用时抗真菌活性的初探究取无菌96孔板，每排1号孔加等量RPMI1640液体培养基作空白对照，12号孔不加药物作阳性对照.采用倍比稀释法［1•对211号孔进行倍比稀释，保证各孔的药物终浓度依次为64“g/mL、32“g/mL、16“g/mL、8“g/mL、4“g/mL、2“g/mL、1“g/mL、0.5“g/mL、0.25“g/mL、0.125“g/mL且孔中DMSO的含量均低于1%.35曟恒温培养，于24h、48h两个时间点进行观察记录,得对应最小抑菌浓度（minimal inhibit concentration,MIC）.MIC值选用记录方法:当MIC值高于64“g/mL记为“>64“g/mL”；等于或低于最低浓度时均记为“曑0.125“g/mL”上述实验均平行操作两次，当观察所得MIC值能准确重复或只差一个浓度时视为有效结果，并取较高浓度为最终确定值,否则重新实验直到数据符合要求.1.2.3AUY与FCZ联用抗真菌活性的探究（1）棋盘式微量液基稀释法［2取无菌96孔板,每排1号孔加RPMI1640液体培养基作空白对照,12号孔加入对应编号不含药剂的稀释菌液作阳性对照.对211号孔进行倍比稀释，使各孔的药物终浓度依次为64“g/mL、32“g/mL、16“g/mL、8“g/mL、4“g/mL、2“g/mL、1“g/mL、0.5“g/mL、0.25“g/mL、0.125“g/mL且孔中DMSO的含量均低于1%.35曟恒温培养，于24h、48h两个时间点进行观察记录对应MIC值.评价联合用药的两种药物相互作用方式的主要参数是部分抑菌浓度指数FICI,为每个药物联合抑菌时所需要最低抑菌浓度（MIC）和单用时MIC的比值之和.当FICI曑0.5时,相互作用是协同作用5<FICI曑1时为相加作用；1<FICI曑4时为无关作用；FICI>4时,则为拮抗作用［3］.（2）生长实验取等量稀释菌悬液装入灭菌玻璃管，并依次编号18.1号管不加药物作为空白对照.2号管FCZ终浓度8“g/mL,3号管内AUY终浓度16“g/mL,48号管内FCZ+AUY终浓度依次为（8+1“g/mL、（8+2）“g/mL、（8+4）“g/mL、（8+8）“g/mL、（8+16“g/mL.35°C、200rpm恒温振荡培养24h 拍照记录.（3）时间-杀菌曲线实验八组玻璃管依次编号1&号.药品添加后35C、200rpm恒温振荡培养，于0、6h、12h、24h、48h五个时间点分别取样，用PBS稀释不同浓度，涂布于SDA平板,35C恒温培养48h后数克隆数并计算CFU数.（4）琼脂纸片扩散实验吸取500“L菌液平铺于SDA平板，静置3~4h,挥干表面，放置6mm纸片,添加相应药物,35C恒温培养48h后观察拍照.（5）菌丝生长实验挑取菌克隆于YPD中培养过夜.3000rpm,离心5min,去上清.PBS洗3次.用RPMI1640重悬，使菌终浓度为1暳106cells/mL.取无菌6孔板各孔加等量菌悬液，第一排1号孔为空白组,号孔FCZ终浓度8“g/mL,3号孔AUY终浓度16“g/mL,使46号孔FCZ+AUY终浓度依次为（8+2）“g/mL、（8+8）“g/mL、（8+16）“g/mL. 35C恒温培养，在0h、1h、2h、3h时显微拍照记录.2结果与讨论2.1HSP90抑制剂AUY单用时对真菌的作用以AUY化合物为受试药物，FCZ为阳性对照第2期贾海瑞等:HSP90抑制剂AUY922与氟康唑协同抗真菌活性研究・53・药,种真菌为受试菌株进行药敏试验，得到了AUY对七种真菌作用24h、48h的MIC值.由表1可知，AUY对热带念珠菌、敏感白念珠菌SC5314、耐药白念珠菌103及新生隐球菌的MIC值范围为16〜64毺g/mL,具有中等到弱的抑菌活性，对光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌未表现抑菌活性.表1AUY对7种真菌的MIC值（毺g/mL）~-AUY FCZ-24h48h24h48h耐药白念珠菌1036464>64>64白念珠菌SC5314161611光滑念珠菌>64>641616克柔念珠菌>64>646464热带念珠菌64646464新生隐球菌64>6411近平滑念珠菌>64>64222.2AUY与FCZ合用对真菌的协同作用2.2.1AUY与FCZ合用对真菌的MIC值以化合物AUY为受试药物，以FCZ为阳性对照药，六种真菌为受试菌株，进行联合抗真菌药敏实验，其结果如表2所示.分析可知，AUY与FCZ合用48h时，对于耐药白念珠菌103和热带念珠菌的FIC值小于0.5,表现为协同作用；对于光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌和白念珠菌SC5314表现为无关作用.表2化合物AUY与FCZ合用后对各种真菌的MIC值（毺g/mL）单用合用菌株FCZ/(“g/mL)AUY/(“g/mL)FCZ/(“g/mL)AUY/(“g/mL)FIC相互作用热带念珠菌64640.510.0230协同光滑念珠菌16>64322 2.0156无关近平滑念珠菌2>6444 2.0070无关耐药白念珠菌103>6464 210.0315协同克柔念珠菌64>64642 1.0156无关白念珠菌SC531411624 2.2500无关2.2.2AUY与FCZ联用对2种真菌生长的影响由联合抗真菌药敏实验结果，以化合物AUY 为受试药物，选用耐药白念珠菌103、热带念珠菌为受试菌株，进行生长实验•由图1可知，对于耐药白念珠菌103、热带念珠菌，各实验组中菌液澄清度由浊到清（抑菌力由弱到强）依次为对照组、AUY单用组、FCZ单用组、联合用药组.FCZ和AUY联合用药的五个实验组中，当FCZ浓度不变，随着AUY浓度增加，其菌液澄清度愈高，抑菌效果越好.图1化合物AUY与FCZ合用对2种真菌生长的影响2.2.3AUY与FCZ联用对2种真菌的时间-杀菌曲线（1）FCZ和AUY联用对热带念珠菌存活的影响由表3和图2可知,单用时AUYCL6毺g/mL）抑菌能力弱于FCZ（8毺g/mL）；两种药物单用抑菌效果小于联合用药各组；48时联合用药各组的存活菌落数为0；联合用药组在FCZ浓度为8毺g/mL时,随着AUY浓度提高,相同时间下存活菌落数越少,抑菌能力越强.分析表明，不同浓度的AUY与FCZ合用对热带念珠菌表现协同抗菌甚至杀真菌活性，且在48h时，两药合用后表现完全杀菌作用•表3FCZ和AUY联合作用对热带念珠菌不同时间后的存活菌落数(log。

抗真菌药物的研究进展

抗真菌药物的研究进展抗真菌药物是指用于预防和治疗真菌感染的药物。

真菌感染是一种严重的医疗问题，尤其是在免疫系统受损的患者群体中。

近年来，真菌感染的发病率不断增加，这也促进了抗真菌药物的研究进步。

本文将对抗真菌药物的研究进展进行简述。

一、已上市的抗真菌药物1、聚酮类抗真菌药物聚酮类抗真菌药物是目前临床使用最广泛的抗真菌药物之一。

包括红霉素、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。

这些药物具有广谱的抗真菌活性，特别是对于某些病原体的有效治疗效果明显。

但是，长期或高剂量使用这些药物可能会导致耐药性的产生。

2、氟胞嘧啶氟胞嘧啶广泛应用于糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗患者。

它的主要抗真菌效果是防止和治疗念珠菌属感染。

但是，它的使用存在副作用，特别是对于肝脏和肾脏的影响。

3、伏立康唑伏立康唑常用于治疗糖尿病足感染和慢性肝炎患者的真菌感染。

伏立康唑与其他聚酮类药物相比，具有更强的致死性作用，并且与药物代谢有关，不易导致耐药性。

二、研究中的抗真菌药物1、新型环孢素类药物环孢素A是一种抗生素，具有广泛的免疫抑制剂活性，目前已用于移植手术后预防排斥反应。

最近的研究表明，环孢素类药物在预防和治疗真菌感染方面也具有潜在的作用。

2、新型抗真菌肽近年来，新型抗真菌肽逐渐引起了广泛的关注。

抗真菌肽具有广泛的抗真菌活性，特别是对于耐药菌株的有效杀灭作用。

此外，抗真菌肽具有很少的副作用、良好的安全性和生物可降解性。

因此，它们被认为是一种有前途的新型抗真菌药物。

三、结论抗真菌药物的研究正逐渐发展成为一个重要的研究领域。

已有的抗真菌药物具有广泛的临床应用，但也存在一定的副作用和耐药性问题。

新型抗真菌药物的诞生和研究将不断推进抗真菌药物的治疗和预防。

氟康唑类似物的研究进展

氟康唑类似物的研究进展许克寒;黄蕾;吴俊琪;戚麟;金永生;俞世冲【摘要】氟康唑是第三代三唑类抗真菌药物,具有水溶性好、广谱和低毒等优点,是临床上治疗真菌感染的首选药物.随着氟康唑耐药菌株的不断出现,研制新型氟康唑类似物成为重要的科研课题.通过对氟康唑结构的修饰,获得新型氟康唑类似物,为进一步的新药合成研究提供线索.%Fluconazole,the third generation of triazole-antifungal drug,becomes the first choice in the treatment of fun-gal infection due to its broad antifungal spectrum,good water solubility and low toxicity.With an increasingly drug-resistant strain,developing new fluconazole derivatives is becoming an attractive topic.This review mainly indicates that people can get new fluconazole derivatives used by clinic through structural modification of fluconazole,which will give clues for advanced re-search.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2016(034)002【总页数】5页(P110-113,128)【关键词】氟康唑;抗真菌药;结构修饰;合成【作者】许克寒;黄蕾;吴俊琪;戚麟;金永生;俞世冲【作者单位】第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R916;R978.5氟康唑是WHO推荐的三唑类抗真菌药物。

抗真菌药物氟康唑研究新进展

，
ｍａｎｙｉｃｄｇ（）ｈｙｔｅｃｍｅｏｓ（）ｈｔｃｕｅｏｔｚｔｎａｄｍｏｉｃｔｎ（）ｈｅｅｏｍｅｔｏｉｌｌｉ１ｔｅｓｎｈｔｔｄ；２ｔｅｓｔｒｐｉａｉｎｄｆａｏ；３ｔｅｄｖｌｎｕｎｉｈｕｒｍｉｏｉｉｐｎｓｆｓｐａｌｕａｈｍｉｒｄｓｐａｌｃｌｒｒｇ；４ｔｅｅｅｒｈｓｆｌｉａｍｅｉａｏ．ｈｅｓｅｔｅｆｈｕｒｍｏｅｌｒｅｓｙａｒｍｏｅｕａｕｓ（）ｈｓａｃｅｉｃｌｄｃｔｎＴｅｒｐｃｉｓｅｃｃｔｎｕｄｒｏｃｎｉｐｖｏｔ
（ＳｈｏｏＣｅｓｙａｄＣｅｃｌｎｉｅｒｇＳｕｈｅｔｎｖｒｉ，ｈｎｑｎ０７５１ｃｏｌｆｈｍｉｒｈｍｉｇｎｅｉ，ｏｔｗｓＵｉｅｓｙＣｏｇｉｇ０１；ｔｎａＥｎｔ４２Ｓｈｏｆｈｒｃｕｉｌｃｎｅ，ｈｄｌａｙＭｅｉｌｉｅｓｙＣｏｇｉｇ００８ｃｏｌＰａｏｍａｅｔａＳｉｃｓＴｉｉｒｄｃｖｒｉ，ｈｎｑｎ０３）ｃｅｒＭｉｔａＵｎｔ４
ａｅｂｃｍｉｇｉｃｅｓｎｌｃｉｅＣｏｉｉｇｗｉｕｅｅｒｈｓａｄｒｆｒｉｇｔｔｅｕｌｈｄｌｅａｕｅｅｅｔｒｅｏｎｒａｉｇｙａｔ．ｍｂｎｎｔｏｒｓａｃｅｎｅｅｒｎｏｈｒｐｂｉｅｔｒｔｒｓｉｒｃｎｎｖｈｒｏｓｉｎ
ｆｒｓｅｂｅｆｔｒｆｌｃｎｚｌｒｌｏｐｅｅｔｄｈｐｎａｅｖｓａｓｉｌｎｏｅｆｒｈｒｅｅｏｍｅｔｆｏｅｅａｌｕｅｏｕｏａｏｅａｅａｓｒｓｎｅ，ｏｉｇｉｃｎｓｒｅａｔｕＦｔｍｕａｔｒｔｔｅｖｌｐｎｆｈｕｄｏ

微生物论文抗真菌药物研究进展

抗真菌药物研究进展摘要：由于抗生素、激素和免疫抑制剂的大量应用，肿瘤患者的放疗、化疗，艾滋病患者的增加以及人口老年化等原因导致免疫系统功能低下者增多，机会真菌感染也随之增加。

另一方面随着临床用抗真菌药物的广泛使用，又导致真菌病原菌的耐药菌株的不断出现，这两方面的因素使其开发新的安全和有效的抗真菌药物成为一个亟待解决的难题。

关键词：抗真菌药物氨基酸核酸虽然在发现和发展新的抗真菌药物研究项目上进行的非常活跃，但是，在世界范围内，真菌感染的机会如曲霉菌、念珠菌(白色念珠菌和其他念珠菌种)和新型隐球菌的发病率仍在不断增加。

一方面在有效治疗机会真菌感染，特别是由癌症化疗、器官移植、外科手术以及感染HIV／AIDS或其他一些免疫功能疾病引起的免疫系统损伤的病人感染上描绘了有效的治疗效果。

另一方面值得增加关注力度的是真菌病原菌对目前临床上所用已知种类的抗真菌药物的耐药性问题。

这两方面的因素增加了在研发过程中建立能迅速鉴别有开发价值的抗真菌药物的紧迫性，进而研发出更安全和更有效的治疗药物，以及发现新的化学实体以用于目前机会真菌感染和耐药性真菌感染的治疗。

下面着重讨论一些精选现有抗真菌药物的调查情况及已知作用机制的抗真菌药物研发的最新进展。

1．现有抗真菌化合物和技术（1）β氨基酸类化合物环状:β氨基酸类化合物具双重作用机制，其一，在集中吸收后能够抑制蛋白质的合成；其二，干扰氨基酸代谢的自身调节。

2一氨基环己一3一烯羧酸为吡多醛磷酸盐抑制剂，而cispentacin是天然β氨基酸，这2个化合物都具有抗白色念珠菌的活性。

PLD一118是新的口服β氨基酸，体外抗白色念珠菌的活性IC50为O．13mg／mL，目前正在进行Ⅱ期临床试验，在由白色念珠菌引起的致命全身性感染模型或由平滑念珠菌或克鲁斯念珠菌引起的非致命肾脏感染小鼠模型中，口服PLD一118其体内疗效呈正值，PLD—118也对由耐氟康唑菌株引起的感染有效。

(2)核苷类抗真菌药物:核苷类抗真菌药物有灰黄霉素和氟胞嘧啶。

抗真菌药物的开发历程与

其他抗真菌药物
总结词
其他类型的抗真菌药物
详细描述
除了上述几类抗真菌药物外，还有许多其他类型的抗真菌药物，如多烯类、棘白菌素类和苯甲酰胺类等。这些药物通过不同的作用机制发挥抗真菌作用，为治疗各种真菌感染
提供了更多选择。
03
新型抗真菌药物的研究与开发
基于宿主导向治疗的新型抗真菌药物
总结词
宿主导向治疗的新型抗真菌药物旨在调节宿主的免疫系统，增强其抗真菌能力，而非直接针对真菌本身。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测和优化抗真菌药物与靶点的相互作用，提高药物的疗效和降低副作用。
组合化学和高通量筛选
通过组合化学方法合成大量化合物，结合高通量筛选技术，快速发现具有抗真菌活性的先导化合物。
针对多药耐药性真菌的新型抗真菌药物的研发
针对多药耐药机制的研究
01
深入了解多药耐药性真菌的耐药机制，为开发新型抗真菌药物
提供靶点。
开发新型作用机制的药物
02
通过发现新的抗真菌作用机制，开发出能够克服多药耐药性的
新型抗真菌药物。
联合用药策略
03
针对多药耐药性真菌，采用联合用药策略，将具有不同作用机
制的抗真菌药物联合使用，以提高疗效。
开发广谱、安全和有效的抗真菌药物
寻找广谱抗真菌药物
通过研究不同种类的真菌，发现具有广泛抗菌谱的抗真菌药物，减少对不同真菌的耐药性的产生。
嘧啶类抗真菌药物
总结词
新型抗真菌药物
详细描述
嘧啶类抗真菌药物是一类新型的抗真菌药物，包括氟胞嘧啶和嘧啶衍生物。它们通过抑制真菌DNA和 RNA的合成，干扰真菌细胞分裂繁殖，从而发挥抗真菌作用。
丙烯胺类抗真菌药物

抗真菌药物的研发史

抗真菌药物的研发史一、早期探索阶段：与真菌斗争的开端。

在很久以前，人们就意识到真菌能给我们带来不少麻烦。

比如说，脚癣，很多人都得过，那种又痒又难受的感觉可不好受。

那时候，人们对于抗真菌的认识还很有限，只能用一些土办法来对付。

像用醋泡脚来缓解脚癣的瘙痒，这就是早期人们对抗真菌的一种尝试。

但这些土办法效果并不总是很理想，所以科学家们就开始琢磨，能不能找到专门对付真菌的药物？早期的探索就像在黑暗中摸索，科学家们尝试了各种各样的物质，看看哪些能对真菌起到抑制作用。

就好比做实验，把不同的东西放在有真菌的培养皿里，看看真菌的生长会不会受到影响。

二、重要突破阶段：第一种抗真菌药物的诞生。

经过不断地努力，终于有了重大突破！第一种抗真菌药物出现了，那就是灰黄霉素。

这可是一个了不起的发现！灰黄霉素主要是用来治疗皮肤癣菌感染的，像头癣、体癣这些。

比如说，以前有的人头上长了癣，又痒又难看，用了灰黄霉素之后，情况就慢慢好转了。

这个发现给了科学家们很大的信心，让他们知道沿着这个方向继续研究，肯定能找到更多更好的抗真菌药物。

就像打开了一扇新的大门，后面的路越来越宽了。

三、发展壮大阶段：多种抗真菌药物纷纷登场。

随着研究的深入，越来越多的抗真菌药物被研发出来。

比如说酮康唑，它的应用范围就比较广，不仅能治疗皮肤真菌感染，对一些深部真菌感染也有一定的效果。

比如有的患者肺部感染了真菌，用酮康唑治疗后，症状得到了缓解。

还有氟康唑，这也是一种很常用的抗真菌药物。

它在治疗念珠菌感染方面表现出色。

像女性常见的霉菌性阴道炎，很多时候就是念珠菌在捣乱，氟康唑就能发挥它的作用，帮助患者减轻痛苦。

这些药物的出现，让我们对抗真菌有了更多的选择，就像我们有了更多的武器来对抗真菌这个“敌人”。

四、现代创新阶段：更精准、更高效的抗真菌药物研发。

到了现代，科技越来越发达，抗真菌药物的研发也进入了一个新的阶段。

科学家们现在致力于研发更精准、更高效、副作用更小的药物。

真菌耐药性研究现状及新型抗真菌药物研究进展

关键词：真菌感染；烟曲霉；非白色念珠菌；念珠菌属；唑类；棘白菌素；耐药性；机制；新型抗真菌药物中图分类号：Ｒ９７８．５文献标识码：Ａ文章编号：１００１—８７５１（２０１８）０５０３６３．０６
１前言抗真菌药物的耐药性逐渐被临床医生所重视，
尽管白色念珠菌是从念珠菌病感染者体内分离出的最常见致病菌，但是在全世界范围内由其他念珠菌属引起的感染也越来越受人关注，包括光滑念珠菌（Ｃｇｌａｂｒａｔａ）、近平滑念珠菌（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、热带念珠菌（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）以及来自不同区域的其他念珠菌属。值得关注的是，非白色念珠菌属的耐药性呈上升趋势。世界卫生组织报道称：非白色念珠菌属对氟康唑类的耐药性是抗真菌耐药性最普遍的类型。一直以来，氟康唑不仅价格便宜、而且有良好的耐受性且便于患者使用，然而，氟康唑耐药性的出现推测其他唑类药物也可能已经产生耐药性，氟康唑耐药机制有可能是病原微生物对药物的敏感性
收稿日期：２ｏ１８—０８—０２作者简介：向小洪，讲师，主要从事病原真菌耐药性及新型抗菌药物靶标研究。
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ＷｏｒｌｄＮｏｔｅｓｏｎＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０１８，Ｖｏ１．３９，Ｎｏ．５
降低，ＥＲＧｌｌ基因编码的羊毛甾醇１，４一脱甲基酶，降低。对临床分离得到的耐药光滑念珠菌菌株的检