围手术期镇痛的再认

20 17%
21.9%20.7%
18.8%
16.2%
10
16.1% 15.2% 14.3% 14.8%
13.4%
0
恶心
呕吐
镇静
3.4%
皮疹
尿潴留
Br J Anaesth. 2005 Nov;95(5):584-91.
围术期镇痛的新认识
抑制超敏可有效解除疼痛
阿片类药物主要缓解疼痛症状
抑制超敏，才能有效镇痛！
临床优势
主要限制
• 抗炎，有效抑制运动 • 封顶效应5
性疼痛2
• 肾脏功能衰竭患
• 不影响血小板功能3 者慎用5
• 无阿片类相关不良反 应2
• 较好的胃肠道安全性
• 多模式镇痛2
1Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(suppl 49):6-8. 2Power I et al. Surg Clin North Am. 1999;79:275-295. 3Noveck RJ et al. Clin Drug Invest. 2001;21:465-476. 4FDA Web site. 5Atcheson R, Rowbotham DJ. Pharmacology of acute and chronic pain. In: Rawal N, ed. Management of
围手术期镇痛的再认识
上海交大医学院附属仁济医院 王祥瑞
主要内容
1 手术后疼痛的感知路径 2 常用围术期镇痛药物作用靶点
3 围手术期镇痛的再认识
Company Logo
手术后疼痛（ Postsurgical pain，PP ）
手术后疼痛可以分为两大类 术后即刻疼痛，术后即刻至48小时左右，手术创
• 神经元的交互混传诱发的放电
当轴突受到损伤而脱髓鞘，并形成神经瘤时，纤维之间的 绝缘作用减弱，当某一纤维被激活时，去极化的电位便扩 散到相邻的静息纤维并诱发它们也放电
慢性手术后疼痛综合症-外周机制（3）
• 交感-感觉耦联作用 情绪激动、缺氧等与交感活动增加有关的因素都 易诱发疼痛的产生，交感神经系统通过发展异常 交感功能，或者通过影响传入神经异常活动，参 与许多神经病理性疼痛的形成 交感神经系统的介入(交感神经干预现象、微循环 舒缩功能和毛细血管功能紊乱)使得与疼痛信号感 受、传递、分析和综合功能相关的整个系统逐步 产生了非常复杂的变化。
Acute and Chronic Pain. London, England: BMJ Books; 1998:23-50.
COX-2抑制剂
• 罗非昔布(Rofecoxib万络，默克) • 塞来昔布(Celecoxib西乐葆，辉瑞)
• 帕瑞昔布(Parecoxib 特耐，辉瑞)
• 伐地昔布(Valdecoxib Bextra，辉瑞) • 艾托昔布(Arcoxia，默克) • kumiracoxib(诺华)
• 术后因素： – 术后中重度疼痛 （最突出因素是手术后疼痛控制不佳） – 术后放射治疗或化学治疗 – 心理脆弱者（如神经过敏症）
Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Lancet,2006,367:1618-1625
术后疼痛性质的转换过程
组织损伤
COX-2在中枢和外周 表达增加
COX-1和COX-2
COX-1(结构酶）
COX-2(诱导酶）
基因位点
9号染色体
1号染色体
分子量
69054KDa
69093KDa
氨基酸序列 底物
N端有一由23-24个氨基酸组成 的疏水信号肽 无特异性片段
较局限，花生四烯酸
N端为一由17个氨基酸 组成的粘性信号肽
有一特异性的18个氨基 酸组成的片段
娇艳诱人的罂粟花
Facilitation of μ-opioid receptor activity by preventing δ-opioid receptor-mediated co-degradation
-Neuron
吗啡等阿片类药物是 目前最有效的镇痛药
易造成耐受和依赖等 副作用
脊髓中阿片肽及其受 体组成痛觉抑制性调 制系统，其中μ阿片受 体介导吗啡等镇痛药 的作用
慢性手术后疼痛综合症-中枢机制
• 持久的初级传入神经纤维活化脊髓背角神经元中枢敏 化
• 中枢抑制性中间神经元的功能下降 • Ab纤维长芽 • 下行易化系统的激活 • 脑部高位中枢敏化 • 胶质细胞的激活
慢性手术后疼痛综合症-回顾性调查
手术类型 截肢术 开胸手术 乳腺手术
胆囊手术 腹股沟疝
疼痛综合征 幻肢痛 开胸术后疼痛(PTPS) 乳腺切除术后疼痛(PMPS) 疤痕疼 幻觉痛 上肢肩部疼痛
慢性手术后疼痛综合症-外周机制（4）
• 相邻的未损伤纤维的兴奋性增加 神经损伤受损的神经纤维和DRG神经元发生剧烈
的改变，与其相邻的未损伤的DRG神经元，及它支 配的外周纤维和感受器，同样发生了明显变化。 由损伤的神经纤维发生华勒氏变性造成。受损的 神经纤维、雪旺氏细胞以及巨噬细胞释放多种炎 性因子， “soup” ：前列腺素,、缓激肽、 P物质 等作用于相邻未损伤的神经纤维和末梢，引起未 损伤纤维的兴奋性增加
Sensory Fibers
Synapse am
Pain Pathways
3. Brain
1. Peripheral tissues
2. Spinal cord
Neurotransmissie, stap voor stap
Activatie of Inhibitie
3 感知 • 阿片类 • 曲马多
1 转换 • NSAIDS • COX-2 抑制剂 • 关节腔内注射
4 下行调节 • 曲马多 • 膜稳定剂
2 传导 • 对乙酰氨基酚 • 硬膜外阻滞 • 局麻
手术后疼痛
术后疼痛病理生理
术后镇痛疗效
▪ 循环系统：血压，心率 ▪ 消化系统：肠麻痹，腹胀 ▪ 代谢变化：高血糖 ▪ 凝血系统：高凝状态 ▪ 呼吸系统：肺活量减少 ▪ 出院时间：延长
慢性手术后疼痛综合症易发因素
• 术前因素： – 术前存在疼痛性疾病 （如手术部位痛、肌纤维痛和雷诺病等） – 反复外科手术 – 心理脆弱者（如神经过敏症） – 工作相关性损伤（work-related injury）
• 手术因素： – 外科手术的类型：（如截肢术、剖胸术、胸骨切开术、乳腺切除术） – 具有神经损伤危险的外科手术（截肢术、脊柱手术、剖胸手术等）
《成人手术后疼痛处理专家共识(2008)》
疼痛的感知
Aβ纤维 Aδ纤维 C纤维
疼痛感知过程：传导、传达、调节、感知、判读、行为
Pain Transduction & Transmission
Stimuli
Cord Junctions
Impulse Transmission
Dorsal Horn
前列腺素E 受体
前列腺素E
神经元细胞膜活性增加
Woolf CJ et al.Seicence,2000；288:1765-8.
神经元疼痛阈值降低
P
钠离子通道
痛觉过敏 （Hyperalgesia）对疼 痛刺激反应强烈 一种表现。痛觉 过敏主要指对阈 上疼痛刺激的反 应增强，对非疼 痛刺激引发的疼 痛则为痛觉异常
花生四烯酸，α，γ亚麻 酸
分布 浓度 功能
COX-1和COX-2
COX-1(结构酶）
COX-2(诱导酶）
内质网附近 广泛的组织
稳定
内质网和核膜 较局限
波动较大
维持生理功能
参与炎症、肿瘤等疾病过 程及神经传导等生理功能
选择性COX-2抑制剂作用特点
作用机制
• 特异性抑制COX-2 以降低前列腺素1
激活δ阿片受体可以造成两类阿片受体的共同内吞和降解，该机制对μ 阿片受体的脱敏起着很重要的调节作用。
阿片类药物带来的临床问题
Incidence (%)
I.M Opioid
50
I.V PCA Opioid
Epidural Opioid 40
32%
30
53.7% 56.5%
大手术后阿片类镇痛引发： 恶心，呕吐，镇静，皮疹及尿储留
痛觉过敏与 异常性疼痛
痛觉异常 （Allodynia）原
本舒适的刺激如轻 柔触摸或温水刺激 也导致疼痛
围术期常用镇痛药物
• 阿片类药物（ 吗啡、芬太尼、舒芬太尼） • NSAIDs（ 非选择性NSAIDs 和选择性COX-2抑制剂） • 钙通道阻滞剂（ 加巴喷丁、普瑞巴林） • α2受体激动剂（可乐定，右旋美托咪啶） • NMDA受体拮抗剂（ 氯胺酮、右美沙芬） • 局麻药（ 布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因）
44
Bar-El et al. 2005.1062:27 Euro.J.Cardio Thoracic Surgery
48
Meyhoft et al.2006.22:167 Clinical J.of pain
28
Nikolajsen et al.2006.50:495 Acta Anaesthesiologic Scandinarica
• 外周传入纤维的异位放电（ectopic discharge）
神经损伤后，轴突的损伤区及DRG神经元胞体膜上离子通 道的密度和开放特性发生改变，使外周传入纤维表现出兴 奋模式和传导特性的改变，从而产生异常的电冲动，外科 手术后发生在受创伤周围神经系统的痛觉过敏现象
慢性手术后疼痛综合症-外周机制（2）
术后疼痛性质的转换
• 慢性手术后疼痛综合症(Chronic post-surgical pain，
CPSP)
• 术后疼痛如果不能在初始状态下充分被控制，可发 展为慢性疼痛（术后持续3个月以上的疼痛）
• 神经病理性痛是术后慢性疼痛的主要类型
《成人手术后疼痛处理专家共识(2008)》
慢性手术后疼痛综合症-外周机制（1）
不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同
1 转换
• NSAIDS • COX-2 抑制剂 • 关节腔内注射
3 感知 • 阿片类
• 曲马多
2 传导 • 对乙酰氨基酚 • 硬膜外阻滞 • 局麻
4 下行调节 • 曲马多 • 膜稳定剂
Adapted from Julius & Basbaum. Nature 2001;413(6852):203
伤所致的伤害性疼痛，属急性疼痛（可持续7天） 临床需紧急处理，Acute post-surgical pain，APSP 切口损伤愈合后疼痛，发生在手术后1至6个月以 后 ，主要为手术过程中神经损伤和手术后炎症反 应导致外周和中枢神经敏感化，Chronic post-surgical
pain，CPSP
骨盆创伤 髋关节成形
发生率（﹪）
参考文献
25-56 19
Wallace et al. 1996:66-195 Pain Callesen et al. 1999:188-355 JACS
43
Nienhuij et al. 2005.92:33 Brit.J.Surgery
56
Eisenberg et al .2001.92:11 Pain
胆囊切除术后疼痛(PCS) 腹股沟痛
发生率 30-81% >50%
11-57% 13-24% 12-51%
3-56% 11.5%(0-37%)
Pakin FM and Kehlet H Anesthesiology 2000
慢性手术后疼痛综合症发生率
手术
乳腺 腹肌沟疝 腹肌沟疝（补片）
体外循环手术
▪ 减少肺部感染、泌尿系统感染 ▪ 减少深静脉栓塞 ▪ 减少神经根与周围组织粘连 ▪ 减少肌肉萎缩，增强关节活动 ▪ 增强四肢肌力 ▪ 减少术后住院日
1. Cousins et al. Textbook of Pain. 1999:447-491. 2. Zimberg SE. Manag Care Q. 2003;11:34-36.
δ阿片受体介导内源 性脑啡肽的作用
阻止μ阿片受体进入 δ阿片受体介导的受体 降解途径可增强μ阿片 受体介导的镇痛效力
在δ阿片受体特异性 的激动剂刺激下，位 于细胞膜上的δ阿片受 体和μ阿片受体共同被 内吞进入细胞内，并 主要进入溶酶体进行 降解
设计可以阻碍脊髓内的δ阿片受体和μ阿片受体相互作用的干扰蛋ຫໍສະໝຸດ Baidu， 提高了吗啡的镇痛效果，且降低吗啡的耐受作用
非甾体类抗炎药（NSAIDs）
花生四烯酸
非甾体类抗炎药（NSAIDs）
催化酶
环氧化酶(COX)
（有两种COX异构体）
前列腺素
COX-I •结构酶 •存在于多种组织 •人体正常成分 •诱导产物PGE2等 •可保护胃粘膜
COX-II •诱导酶 •存在于炎症部位 •炎症诱导产生 •诱导产物PG导致炎症介质 •诱发疼痛和炎症