心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制-会议课件,教学幻灯,PPT-PPT课件

PPARα基因敲除鼠心肌脂肪酸氧化明显降低，而转基因鼠心肌脂
肪酸氧化增强。 研究发现，心衰患者心肌组织PPARα的表达较正常心肌组织下降 54％，PPARα受损可能导致心肌能量匮乏。

Karbowska J, et al. Cell Mol Biol Lett, 2019, 8:49-53
衰竭心肌能量代谢的基因调节
Ⅰ
NADH＋H NAD＋
Ⅱ
FADH2
ATP合酶
FAD
ADP + Pi 三羧酸循环 游离脂肪酸β 氧化 ATP
Mitochondria
正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用
线粒体 肌酸激酶
Mitochondria ADP + 磷酸肌酸（PCr）
肌 酸 激 酶 能 量 穿 梭 机 制
ATP + 肌酸（Cr）
祝善俊
教 授
第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所
心脏的能量代谢
心脏耗能位居所有器官之首，每天消耗6kg ATP，搏 动约 10 万次，向全身泵出 10 吨血液。心脏通过能量 代谢将储存于脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能， 为心脏收缩和舒张提供能量。若能量产生和利用的效率
发生改变，心脏便会出现功能障碍。
The PPARα-PGC-1α Axis Controls Cardiac Energy Metabolism in Healthy and Diseased Myocardium
PPAR Research, 2019
Jennifer G. Duncan and Brian N. Finck
心肌能量代谢受到关注的主要原因
任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如β受体阻滞剂， ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。 “衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机” 增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的 能量缺乏可能是心衰的重要发病机制 死亡率。
调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略
Neubauer S. N Engl J Med, 2019, 356:1140-1151.
主 要 内 容
正常心肌能量代谢
CHF心肌能量代谢变化
CHF的代谢疗法 展 望
心肌代谢重构（metabolic remodeling）
2019年，Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念。
由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代
谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。
主要表现： 心脏底物利用变化 线粒体机能障碍 心肌高能磷酸盐减少
衰竭心肌的能量代谢
2 氧化磷酸化受损
线粒体结构、数量改变 电子传递链活性降低 ATP合酶效能降低 解偶联蛋白表达增强
Ide T, et al. Circ Res, 2019, 88:529-35. Quigley AF, et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55. Casademont J, et al. Heart Fail Rev, 2019;7:131-9.
三羧酸 循环
CO2 + NADH β-氧化 脂酰CoA
Mitochondria
肉毒脂酰转移 酶（CPT）
有氧状态 丙酮酸
糖酵解 葡萄糖
cytoplasm
脂酰CoA
脂酰CoA合成酶
Blood
脂肪酸
正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化
线粒体外膜
H+
线粒体内膜
H+ Q Ⅲ
H+ Ⅳ
O2 Ⅴ H2 O
H+
ATP产生减少， Hale Waihona Puke Baidu肌收缩、舒张 功能障碍
衰竭心肌的能量代谢
3
ATP 转移和利用受损
线粒体内膜ANT蛋白表达下降
线粒体 肌酸激酶
ATP + 肌酸（Cr）
ADP + 磷酸肌酸（PCr）
cytoplasm
衰竭心肌能量代谢的基因调节
重要的核受体转录因子--PPAR α
PPARα调节心肌线粒体功能及脂肪酸氧化的重要核转录因子。
ATP + 肌酸（Cr）
ADP + 磷酸肌酸（PCr）
肌纤维 肌酸激酶
心脏收缩
cytoplasm
正常心肌能量代谢－受不同因素调节
不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、
收缩力的状态以及营养状况所决定。 心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。
Huss JM, Kelly DP. Circulation research, 2019, 95:568-578.
外源性配体（调脂药）
内源性配体 （长链脂肪酸）
PPARα
CD36/FAT FABP FACS mCPT-1 MCAD, LCAD UCP3
PPARα
PPRE
脂肪酸氧化（FAO）基因 细胞核
Stanley WC. Physiol Rev. 2019, 85:10931129
衰竭心肌能量代谢的基因调节
主 要 内 容
正常心肌能量代谢
CHF心肌能量代谢变化
CHF的代谢疗法 展 望
正常心肌的能量代谢
ATP来源
脂肪酸（60%-90%） 1、线粒体氧化代谢 葡萄糖（10%-40%）
2、糖酵解（极少）
正常心肌的能量代谢
底物代谢
氧化磷酸化
能量利用
正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用
乙酰CoA 丙酮酸脱氢酶 （PDH）
乏。
• Razeghi P, et al. Circulation, 2019, 102: 2923-2931.
衰竭心肌的能量代谢 1
心肌底物利用变化
脂肪酸氧化受损可能继发于线粒体结构紊乱。
PDH和CPT-1活性改变
脂肪酸氧化的基因表达下调
Bilsen MV. Cardiovasular Res. 2009, 81:420-428
Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2019, 61: 218-226
衰竭心肌的能量代谢 1
心肌底物利用变化
FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，
心肌细胞处于代偿状态。
心衰早期
脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸β
心衰晚期
氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺
重要的核转录共活化因子—PGC-1α 可与PPARα等多种核转录因子结合
脂肪酸氧化增强
PGC-1α
生物学效应
葡萄糖氧化减弱 线粒体生物合成增加
衰竭心肌的能量代谢
解偶联蛋白2（UCP2）
UCP2位于线粒体内膜上，使氧化过程和磷酸化过程 解偶联，导致ATP合成减少。 我们前期的研究发现衰竭心肌UCP2表达升高，且随 着心功能恶化，UCP2呈现进行性升高，并伴随着高能 磷酸盐含量降低。