血小板反应多样性：如何评价临床意义

ASA
可以监测
噻氯吡啶类
GPIIb/IIIa 拮抗剂
优势
+
+
+
简单快速，应用广泛
+
+
+
+
+
经典金标准测定法
+
全血检测
+
不推荐
不推荐 快速简单半自动
+
+
+
快速简单半自动
+
+
+
快速，全血检测
血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP) -
+
-
小样本量，全血检测
局限性
有创、敏感度低、变 异性高
可重复性差、费用高、 需要大样本量、耗时 费用高、需要大样本 量、耗时
临床因素：抗血小板药物依从性差导致反应降低
口头评估ASA服用情况
目击肯定ASA服用情况
Schwartz et al., Am J Cardiol, 2005
血小板反应多样性的临床应用前景？
疾病监测 • 血栓前状态的早期诊断 • 临床终点和事件的预测
用药监测 • 抗血小板药物的疗效和安全性判断 • 指导个体化抗血小板治疗
24 小时
20 “抵抗” “抵抗率” = 31%
12
10
％ 患者
％ 患者
％ 患者
0 -30 (-20, -10] (0, 10] (20, 30] (40, 50] > 60 (-30, -20] (-10, 0] (10, 20] (30, 40] (50, 60]
聚集率 (％)
“抵抗” 5天
遗传因素： CYP2C19基因多态性可能影响氯 吡格雷反应多样性
Person A
Cytochrome P450 2C19
Normal/Normal
Person B
Cytochrome P450 2C19
Normal/Abnormal (Heterozygote)
Person C
Cytochrome P450 2C19
• COX-1抑制不充分（ASA） • COX-2 mRNA过度表达（ASA） • 血小板更新加速 • CYP3A 代谢活性降低 • ADP 暴露增加 • P2Y12 /P2Y1旁路上调
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: B1h5a0t5t-1D5L1.6 J. Amer Coll Cardiol 2004
聚集率 (％)
0
-30 (-20, -10] (0, 10] (20, 30] (40, 50] > 60
(-30, -20] (-10, 0] (10, 20] (30, 40] (50, 60]
聚集率 (％)
△ 聚集率 (％) =基线聚集率 (%) – 治疗后聚集率(%) ，聚集率≤ 10％ 定义为”抵抗“ Gurbel PA et al. Circulation. 2003;107:2908-29
血小板反应多样性： 如何
评价临床意义？
使 血小板反应多样性再成关注焦 点 血小板抑制率测定，血小板对氯吡格雷的反应呈多样性分布
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
患者数
≤ -20
[-10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
血小板反应多样性 （VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505–16 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A–34A
反应多样性与临床结局
% of Baseline
无校正仪器 无校正仪器
费用高，变异性大 需制备样本、费用高， 需要流式细胞仪、有 经验人员操作
Clin Cardiol. 2008; 31(3 Suppl 1):I10-6
临床困惑： 检测方法及定义不同影响抗血小板反应的评估
低 反 应 率 (%)
21.2%
27.8%
检测方法 及低反应定义
(LTA检测) (LTA检测)
临床需求与指南推荐的不一致， 源自血小板功能检测悬而未决的争议
检测方法无标准化 血小板反应多样性的机制尚待探讨
反应多样性 vs 临床结局
解决策略——未来方向？
血小板功能检测方法呈多样化
检测方法
在体检测 出血时间
集合度测定 透光率集合度测定(LTA)
阻抗集合度测定 床旁分析
PFA-100 VerifyNow 其他技术 血栓弹性描记图(TEG)
血小板反应多样性可能受多种因素影响
遗传因素
• CYP基因多态性
• GPIa基因多态性 • P2Y12基因多态性 • GPIIIa基因多态性 • COX-1基因多态性
血小板反应多样性
临床因素
• 依从性差
• 剂量不足 • 吸收差 • 药物间相互作用 • 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸 烟
细胞因素
(LTA检测)
(VASP检测)
MPA=最大血小板聚集率， △MPA=最大血小板聚集率变化值，PRA=残留血小板聚集率，PRI=血小板反应指数
J Am Coll Cardiol 2008;52:1968–77.
检测时间不同，血小板的反应存
在显著差异 氯吡格雷反应多样性图谱
2 小时
“抵抗”
24
“抵抗率” = 83%
22
“抵抗率” = 31%
0 -30 (-20, -10] (0, 10] (20, 30] (40, 50] > 60
(-30, -20] (-10, 0] (10, 20] (30, 40] (50, 60]
源自文库集率 (％)
28
30天 “抵抗率” = 15%
％ 患者
11
14 “抵抗”
0
-30 (-20, -10] (0, 10] (20, 30] (40, 50] > 60 (-30, -20] (-10, 0] (10, 20] (30, 40] (50, 60]
Abnormal/Abnormal (Homozygote)
正常代谢型
中间代谢型
慢代谢型
Maximal Metabolizers
活性代谢物浓度
Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242 Verstuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63.