肝素类抗凝药物作用机制及发展
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natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition Dr. Wright's patient improved in two weeks.
1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖
10,000
15,000
20,000
MW
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
只有部分肝素与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明（85年、95年）
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
1918年 William Henry Howell.
肝素的制备
Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours.
Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to a pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八 六 五
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素类抗凝药物作用机制及发展
首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素 1916年 Mclean
The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
6. 监测抗凝活性
常规
7. 骨质疏松症
高
8. 清除方式
网状内皮/肾脏
9. 半衰期（SC)
2h
10. 根据体重调整
需要
11. 鱼精蛋白中和
可以
低 90%
弱 弱 0.1% 非常规 低 网状内皮/肾脏 3-5h 需要 部分
无
无 无
0% 不需要
无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理
the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）
1976
只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)
1976
抗IIa活性与肝素分子长度有关
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖 平均分子量1728
只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素 低分子肝素
磺达肝癸
1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
高
2. 生物利用度(SC)
15-30%
100%
3. 激活血小板
强
4. 血小板4因子中和
强
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
抗Xa活性与肝素分子长度无关
1976
低分子量肝素发明
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
XIIa
肝素
抗凝血酶III (AT)
XIa IXa
VIIIa
Va
自身血栓途径
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experime
Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.
Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
肝素
血小板因子4 (PF4)
免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受Байду номын сангаас结
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7
切碎普通肝素
UFH
LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力结构
不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity
0
5,000
低分子肝素的制备方法
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
1981-82
肝素只有部分与AT结合(3
抗IIa活性与肝素分子长度 抗Xa活性与肝素分子长度 低分子量肝素发明 （85年 95年） 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点
1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖
10,000
15,000
20,000
MW
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
只有部分肝素与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明（85年、95年）
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
1918年 William Henry Howell.
肝素的制备
Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours.
Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to a pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八 六 五
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素类抗凝药物作用机制及发展
首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素 1916年 Mclean
The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
6. 监测抗凝活性
常规
7. 骨质疏松症
高
8. 清除方式
网状内皮/肾脏
9. 半衰期（SC)
2h
10. 根据体重调整
需要
11. 鱼精蛋白中和
可以
低 90%
弱 弱 0.1% 非常规 低 网状内皮/肾脏 3-5h 需要 部分
无
无 无
0% 不需要
无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理
the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）
1976
只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)
1976
抗IIa活性与肝素分子长度有关
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖 平均分子量1728
只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素 低分子肝素
磺达肝癸
1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
高
2. 生物利用度(SC)
15-30%
100%
3. 激活血小板
强
4. 血小板4因子中和
强
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
抗Xa活性与肝素分子长度无关
1976
低分子量肝素发明
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
XIIa
肝素
抗凝血酶III (AT)
XIa IXa
VIIIa
Va
自身血栓途径
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experime
Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.
Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
肝素
血小板因子4 (PF4)
免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受Байду номын сангаас结
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7
切碎普通肝素
UFH
LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力结构
不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity
0
5,000
低分子肝素的制备方法
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
1981-82
肝素只有部分与AT结合(3
抗IIa活性与肝素分子长度 抗Xa活性与肝素分子长度 低分子量肝素发明 （85年 95年） 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点