制剂与原料药不同之处

现在有不少原料药企业开始或者准备转型升级做制剂，但是，隔行如隔山，两者之间的区别并不如局外人看到的那样，都是药而已。

做原料药的，原辅料很多都是大化工的品种，比如说氢氧化钠、盐酸这种东西，所以原料药厂和制剂厂在取样方面的要求不同，原料药的这些个原辅料，露天取样也没什么太大的关系，就算是取样带入了异物和微生物，整个生产过程中有许多步骤的离心、过滤、精致等，都可以去除异物和微生物，仅仅是最后的重结晶精制、烘干、粉碎、包装需要在洁净区进行，确保不引入异物和微生物。

再说辅料，制剂的生产过程基本上没什么化学过程了，对于化药口服制剂，主要就是把原料药和辅料混一混，最后压成片，要是取样过程中引入了异物，就很有可能直接把异物带到成品，所以制剂原辅料的取样要求非常的严格，和原料药成品的取样要求是一个级别的，都是应该在洁净环境中取样。

降解研究：

原料药的降解研究，在Q1A上包括：高温、高湿、氧化、光照、不同pH值；

制剂：包括光照实验以及特定品种的特定实验（Such studies include photostability testing (see ICH Q1B) and specific testing of certain products (e.g., metered dose inhalers, creams, emulsions, refrigerated aqueous liquid products).）

对于过程控制的要求：

制剂对过程控制要求更严格一些，比如说辅料用错了，如果是一个不影响溶出度和硬度指标的辅料，那么，我们最终检测其实是测不出来的，因为做含量检测，辅料都过滤掉了。

但是如果是原料药投错料，一检测就能立刻发现。

怎么说呢，我个人认为，有些过程中犯得错误，在制剂检测中实际是发现不了的，但是对于API，那是一测一个准。所以制剂需要更严格的过程控制。

另外，对于原料药，有点异物，返工是合法的、正常的，对于制剂，有点异物，那这批料就废了，顶多回收一点API回来，返回去精制那是不可能的。

制剂实践经验少，经历的少一些，没有那么多发言权，但是对于API个人认为还是很有发言权的。

首先对于变更通知客户，你说的所有变更都要通知客户，很多年前我们也有这样的误会，当时和一些大的制剂客户（包括跨国公司）签订的质量协议，他们都要求所有变更通报，后来通报了几次，发现他们根本没空看，后来经过一些讨论，发现他们仅是担心我们自己控制不好变更的等级，经过协商后，确认，仅是重大变更需要通知客户，客户同意后才能发给客户变更后的产品，一般的能上得了年报的变更，交年报的时候通知一声，再小些的变更，等客户几年一次的客户审计的时候可能会看看。所以，并非所有变更需要通知客户，没有法规规定。但是重大变更必须通知客户，这个有规定。

再说“大变更官方得到同意才能变”，这也是分区域的。就说FDA吧，FDA根本就不管API 的变更，更别说批准了，API厂家把变更提交给制剂厂家，制剂厂家根据情况再提交FDA，FDA批准制剂厂家后，制剂厂家可以销售变更后的货，但是API厂家变了就可以销售，只要制剂厂家愿意买。人家FDA控制的是制剂厂家，审核API变更的责任也是制剂厂家的，

FDA不管，更不会有所谓的批准不批准。所以不能说重大变更，官方批准才能变。就我所知，加拿大这边也是同FDA一样的管理。欧盟和国内会有批准不批准API变更一说。

对于API，各国法规都没说所有变更要全部通知客户，个别区域对于大变更要求批准后变更（如欧盟、国内）。对于美国，你变了，客户买了，只要客户不销售变更后API做的制剂，FDA也不会来管你API厂家。

再说召回，对于风险管理，现在无论是美国、欧盟，还是国内，都接受这个。你们可以对API的召回也高标准、严要求，但是真没哪个法规有这个要求。对于制剂，重大问题24小时内召回，这是法律规定，你必须遵守，但是对于API，只要东西还在制剂厂家那里，你一周召回都没关系，顶多就是召回晚了，制剂厂家用了一些，你负责承担制剂厂家的损失，这个风险是各个公司自己衡量的，晚召回赔钱赔的多些。但是如果产品卖出去很久了，客户都已经做成药卖出去了，这事才紧急了。我不认为API召回和制剂召回有相同的紧迫程度，API召回时限可以根据API销售到制剂厂家的停留时间来制定，必须确保制剂上市前召回这是前提。如果拖到制剂都卖出去了，这事。。。。好像很严重了。