药物化学第四章--药物代谢
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
N-烷基化
烯酮
2．饱和碳原子的氧化
（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化： 烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，
再经转化生成羟基化合物。 含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转
移，最后脱氢生成烯烃化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取
N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同 方面，本质上都是碳-氮键的断裂。
在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。 碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢
原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
保泰松
含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺 舒则不发生芳环的氧化代谢。
若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰 富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪 （chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而 含氯原子的苯环则不易被氧化。
可乐定
丙磺舒
氯丙嗪
（2）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物 也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平
异戊巴比妥
取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧 化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸 己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。
34
乙酸己脲
（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位 碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使 其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化 生成羟基化合物。
药物化学
第四章 药物代谢
Drug Metabolism
1 药物代谢的酶 2 第Ⅰ相的生物转化 3 第Ⅱ相的生物转化 4 药物代谢在药物研究中的作用
药物的代谢通常分为两相
第I相(phase I)生物转化
第Ⅰ相主要是官能团化反应 在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化
等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。 功能基的引入和功能基的去保护
一、氧化反应（oxidations）
1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化 （1）含芳环药物的代谢：
含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的。
II相结合排泄 与DNA、RNA结合 产生毒性
苯妥英
如果药物分子中含有两个 芳环时，一般只有一个芳 环发生氧化代谢，如苯妥 英phenytoin和保泰松 phenylbutazone。
-羟基胺
（1）N-脱烷基化和脱氨反应：
伯胺代谢只有一种产物。 叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。
脱氨反应
N-脱烷基化和脱氨反应
如β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条不 同途径。
N-脱烷基化 脱氨反应
胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、
丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢 原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔
代情况。
自由基
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基 化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化； 氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1 氧化。
抗癫痫药
ω-羟基丙戊酸钠 丙基戊二酸钠 2-丙基-4-羟基戊酸钠
烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生 氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）的 氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。
（carbamazepine）。
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二 羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等 烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。
黄曲霉素B1
炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度 也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同， 生成的产物也不同。
Phase I
Phase II
氧化、还原、水解引 入或脱去基团(-OH、 -CH3、-NH2、-SH)
内源性葡萄糖苷酸、 硫酸、醋酸与药物或I 期反应代谢物结合
药物
无活性
结合
活性或
结合
排
药物
泄 结合
药物
亲脂
亲水
§ 3. 第I相的生物转化
Phase I Biotransformation
第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation
含处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮 （diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）。
地西泮
替马西泮
酶的催化具有立体选择性：
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2
抗高血压药物美他洛尔
1R’
1S’
1R’>1S’
3．含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮
原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应； 另一是发生N-氧化反应。
第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反 应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构 中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能
团及改变原有的官能团。
氧化反应（oxidations）
还原反应（reductions）
脱卤素反应（dehalogenation）
水解反应（hydrolysis）
第II相(phase II)生物转化
第Ⅱ相又称为结合反应 将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如
葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合， 生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原 子等功能基上
代谢步骤和方式
和一般芳环的取代反应一 样，芳环的氧化代谢部位 也受到立体位阻的影响， 通常发生在立体位阻较小 的部位。
含芳环药物的氧化代谢是 以生成酚的代谢产物为主
一般遵照芳环亲电取代反 应的原理，供电子取代基 能使反应容易进行，生成 酚羟基的位置在取代基的 对位或邻位；吸电子取代 基则削弱反应的进行程度， 生成酚羟基的位置在取代 基的间位。
烯酮
2．饱和碳原子的氧化
（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化： 烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，
再经转化生成羟基化合物。 含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转
移，最后脱氢生成烯烃化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取
N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同 方面，本质上都是碳-氮键的断裂。
在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。 碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢
原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
保泰松
含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺 舒则不发生芳环的氧化代谢。
若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰 富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪 （chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而 含氯原子的苯环则不易被氧化。
可乐定
丙磺舒
氯丙嗪
（2）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物 也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平
异戊巴比妥
取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧 化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸 己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。
34
乙酸己脲
（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位 碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使 其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化 生成羟基化合物。
药物化学
第四章 药物代谢
Drug Metabolism
1 药物代谢的酶 2 第Ⅰ相的生物转化 3 第Ⅱ相的生物转化 4 药物代谢在药物研究中的作用
药物的代谢通常分为两相
第I相(phase I)生物转化
第Ⅰ相主要是官能团化反应 在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化
等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。 功能基的引入和功能基的去保护
一、氧化反应（oxidations）
1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化 （1）含芳环药物的代谢：
含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的。
II相结合排泄 与DNA、RNA结合 产生毒性
苯妥英
如果药物分子中含有两个 芳环时，一般只有一个芳 环发生氧化代谢，如苯妥 英phenytoin和保泰松 phenylbutazone。
-羟基胺
（1）N-脱烷基化和脱氨反应：
伯胺代谢只有一种产物。 叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。
脱氨反应
N-脱烷基化和脱氨反应
如β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条不 同途径。
N-脱烷基化 脱氨反应
胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、
丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢 原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔
代情况。
自由基
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基 化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化； 氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1 氧化。
抗癫痫药
ω-羟基丙戊酸钠 丙基戊二酸钠 2-丙基-4-羟基戊酸钠
烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生 氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）的 氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。
（carbamazepine）。
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二 羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等 烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。
黄曲霉素B1
炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度 也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同， 生成的产物也不同。
Phase I
Phase II
氧化、还原、水解引 入或脱去基团(-OH、 -CH3、-NH2、-SH)
内源性葡萄糖苷酸、 硫酸、醋酸与药物或I 期反应代谢物结合
药物
无活性
结合
活性或
结合
排
药物
泄 结合
药物
亲脂
亲水
§ 3. 第I相的生物转化
Phase I Biotransformation
第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation
含处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮 （diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）。
地西泮
替马西泮
酶的催化具有立体选择性：
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2
抗高血压药物美他洛尔
1R’
1S’
1R’>1S’
3．含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮
原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应； 另一是发生N-氧化反应。
第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反 应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构 中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能
团及改变原有的官能团。
氧化反应（oxidations）
还原反应（reductions）
脱卤素反应（dehalogenation）
水解反应（hydrolysis）
第II相(phase II)生物转化
第Ⅱ相又称为结合反应 将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如
葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合， 生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原 子等功能基上
代谢步骤和方式
和一般芳环的取代反应一 样，芳环的氧化代谢部位 也受到立体位阻的影响， 通常发生在立体位阻较小 的部位。
含芳环药物的氧化代谢是 以生成酚的代谢产物为主
一般遵照芳环亲电取代反 应的原理，供电子取代基 能使反应容易进行，生成 酚羟基的位置在取代基的 对位或邻位；吸电子取代 基则削弱反应的进行程度， 生成酚羟基的位置在取代 基的间位。