[医药卫生]丁基苯酞研发的实践体验--冯亦璞

Arteriole diameter(% of baseline)
140
Vehicle
dl-25
Nim 0.3
120
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100
80
Drug
60
ischemia
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*** ***
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**
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40
20
0 norm 5 10 15 30 45 60 0
丁基苯酞的研制
芹菜（Apium Graveolens Linn.）民间用于降 压等。国内外对芹菜的化学成分研究有一些报 道，但未见在治疗脑血管疾病方面的研究。
左旋丁基苯酞（即芹菜甲素）是芹菜及其籽中 的有效成分之一。从芹菜籽中分离出左旋丁基 苯酞，由于直接提取药源有限, 后来合成消旋 正丁基苯酞, 它的化学结构与芹菜中所含的芹 菜甲素相同,均用作抗惊药研究。
100
Vehicle
90
dl-25 mg/kg ip
dl-12.5 Nim-0.3
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-20 0 5 10 15 30 45 60 75 90
Time after drugs(min)
Effect of post-treatment with NBP on blood flow velocity of pial arteriole in tMCAO rats
BFV(% of baseline)
70
Vehicle
dl-25
Nim 0.3
60
50
40
30
20
drugs
10
0
-60 0
5
10 15 30 45 60 75 90
Time after ischemia(min)
Effect of NBP on pial arteriolar diameter in MCAO rats
2002.9 获得SFDA颁发的新药证书和试生产文号批件 2003.8至今，以北京协和医院为组长单位，全国83
家三甲医院参加的IV期临床试验已完成。 2005.2 获“准”字号批文，恩必普已上市。
项目基金
1. 国家科委1035工程重大项目基金“抗脑缺血药丁基 苯酞的研究” (№94-ZD-01, 1995～2001)
创新药丁基苯酞的研制
正式品名：丁苯酞 商 品 名：恩必普 化 学 名：dl-3-正丁基苯酞 英文名称： Butylphthalide或
Dinbente 结 构 式：
丁基苯酞研究历程:
1987年开始脑缺血研究。 1993年申请了发明专利保护。 1993完成临床前研究。 1994年通过北京市卫生局审批。 1995.5--1996.5 通过卫生部药政管理局审批。 1996.6--1999.9 由北京协和医院神经科完成 I 期临
丁苯酞开发的背景和依据
脑卒中流行病学
死亡率和致残率很高 经济负担和社会负担 脑卒中的防治已成为医药卫生 工作中的重要课题
治疗药物现况
溶栓药 rt-PA（组织型纤溶酶原激活剂）， 治疗时间窗（3小时）使95%以上的患者无 法得到治疗，且有颅内出血高的风险。 脑保护药 (-) 因此临床上急需一种安全有效、治疗窗较 宽的药物用于脑卒中的治疗。
2. 国家自然科学基金重大项目子课题 “光学活性丁 基苯酞及其衍生物的化学和生物活性研 究”(№29790122, 1997～2001年)
3. 国家发展计划委员会的 “国家一类新药丁苯酞原料 及制剂高技术产业化示范工程”项目资助(计高技 [2002]2269号)。
4. 国家“十五”863重大科技专项“创新药物与中药现 代化”项目的支持(2002AA2Z3101, 2002,11～)
50
40
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30
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20
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10
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0
control
Asp
L-NBP
一、丁基苯酞(NBP)的药效学
改善脑能量代谢。 缩小脑缺血动物脑梗塞体积。 能減轻脑水肿。 改善缺血区脑血流和脑微循环。 能抗血小板聚集和抗血栓的作用等。
丁基苯酞能明显改善大脑中动脉阻断(MCAO)大鼠 纹状体血流。
rC BF (m l/m in /100g)
70 60 50 40 30 20 10
Time after drugs(min)
5 10 15 30 45 60 75 90 Time after ischemia(min)
Hale Waihona Puke 丁基苯酞能明显抑制花生四烯酸引起的血小板聚集
Rate of platelet aggegation(%) .
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80
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60
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0 0
=
== =
Vehicle
N B P 4 0 m g /kg
N B P 8 0 m g /kg
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30
60
90
120 150 180
Time after M CAO(min)
(用氢清除法，将氫电极插入纹状体, 缺血后10min 给药)
BFV(% of baseline)
但毒性剂量和有效剂量接近，治疗指数小，无法 开发成抗癫痫药物。
脑缺血和癫痫在病理上有某些共同之处，推测丁 苯酞可能对脑缺血有治疗作用，
丁基苯酞是源自天然食药两用的芹菜,易被患者 接受。
经10余年系统研究, 完成丁苯酞的临床前研究。 发现丁基苯酞有独特的治疗脑卒中的作用。
一类创新药丁基苯酞的研究内容
Sham Vehicle dl-12.5 dl-25 (mg/kg,ip)
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100
80
Diameter(% of baseline)
60
40
20
0
ischemia
-20
0
5
10 15 30 45 60 75 90
Time after drugs (min)
Change of pial arteriole diameter in MCAO rats with NBP pretreatment
床试验和Ⅱ期临床预试验(60例), 用药组有效率 85％,安慰剂组有效率59％。
1999.12--2002.3 以北京协和医院为组长单位，会 同全国12家著名的临床药理基地，完成了治疗中度 急性缺血性脑卒中的Ⅱ、III期临床试验，恩必普的 有效率分别为70.3%和63.9%,。安慰剂组为40.0%