丁基苯酞对神经系统疾病的作用及机制_吴丽蓉
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
线粒体产能功能 的发挥 不仅 仅与 线粒 体内 呼吸 链功 能状 态有关 , 还依赖于 线粒 体形 态结构 的完 整和 其他 功能 的正 常 , 其中线粒体的膜流 动性 和膜电 位对 线粒体 功能 的维 持起 着决 定性的作用 。 熊杰等发 现 , 大 鼠于大 脑中动 脉阻断 (M CAO )后 1 h, 线粒体膜流动性 显著降 低 , 经 低糖低 氧处理 后神经细 胞线 粒体膜电位和总 ATP ase 活性 也明 显降 低 ;NBP 能逆 转缺 血期 线粒体膜流动性 降低 , 并 使线 粒体 膜电 位和 总 A TPa se活 性恢 复至正常水平 , 还能明 显改善脑缺血再灌 引起的 线粒体 肿胀和 空泡化 [ 2] 。 2. 1. 2 对嘌呤代谢产物的影响 大量文献报 道 , 在脑 缺血缺氧 时 , 由于脑能量代 谢耗 竭 , ATP 降解 , 代 谢产 物骤 增 , 脑组 织细 胞外液腺苷 (A de)、肌苷 ( Ino)、次黄嘌呤 (Hyp)和黄 嘌呤 (X an) 的含量明显增加 。 胡盾等报道 , N BP 能显 著降低 大鼠全 脑缺血 纹状体细胞外液上述产物的升高 , 有可能 促进腺 苷重新 渗入到 ATP 中而改善能量代 谢 ;同时 发现 , NBP 对 正常 动物 纹状 体细 胞外液嘌呤类代谢物无影响 [ 12] 。 2. 2 保护神经细胞 因 为乳酸 脱氢酶 ( LDH)是一 种广泛 存在 于神经元和神经胶质细胞胞浆内的 氧化还 原酶 , 正常情 况下释 放很少 , 当细胞受损时 , 大量释放 , 故 LDH 释放的多少可反映细 胞受损的程度 。 阎超华等用原代培 养皮质 神经细 胞的方 法 , 观 察 NBP 对氯化钾 、 N-甲基 -D-门 冬氨酸 (NMDA)及 低糖低 氧诱 导的 大鼠 皮质 神经 细胞 损伤 的保 护作 用 , 结果 表明 , L, d-NBP 能剂量依赖性地抑制 NM DA 或低 糖低 氧诱导 的大 鼠皮质 神经 细胞内 LDH 的释放 , 降低细胞死亡率 , 改善受损细胞的形态 ;还 能明显减轻氯化钾 诱导 的神经 细胞 损伤和 低糖 低氧 诱导 的神 经细胞内粗面内质网脱颗粒及多聚核糖体解聚 [ 13-14] 。
N BP 又名芹菜甲素 (apium g raveo lens linn), 是从 芹菜种 籽 中分离出的有效成分 , 可分为左旋 丁基苯酞 ( l-N BP)、右旋丁 基 苯酞 ( d-N BP)及消旋丁基苯 酞 ( dl-N BP), 经 合成的 消旋化合 物 为黄色油状液体 , 具芹菜香味 , 其化学结构11 月第 12卷第 11 期 C hin J R ehab il Theory P ractice, N ov. 2006, V o.l 12, N o. 11
937
刘小光 等用大鼠 M CAO 模型评价了 NBP 的治疗效果 , 发现 口服给药能降低脑梗 死面积和神经功能 缺失 , 特别 是改善和 逆 转神经元损伤和 坏死 ;不仅 有预 防作 用 , 而且 有明 显的 治疗 效 果 ;不仅对 急性 , 而 且对 迟 发 性 缺 血 性 脑损 伤 也 有 显 著 的 疗 效 [ 6] 。 2. 3 改善脑微循环和脑血流 由于 急性脑缺血时 , 首先出 现脑 微循环障碍 , 脑血流量降低 , 并 继发脑能 量代谢 失调 , 导致脑 组 织坏死 、神经功能缺损及缺血后炎 症的发生 。 徐 皓亮等 [ 3] 研 究 显示 , d l-NBP、 l-NBP 预防 及治 疗给药 均可 增加 M CAO 后脑 微 动脉管径和血 流速 度 , 改善 软脑 膜微 循环 ;d-NBP 对 M CAO 后 脑血流无明显作用 , 且预防给药 1 h后 , 可加重 M CAO 所致的脑 微循环障碍 。
花生四烯酸的环 氧酶途径 代谢 产物 , 血 栓素 A2 (TXA2 )和 前列腺环素 (PG I2)是体 内的一对生理拮 抗剂 , 某 些病理因 素引 起其比例失调是造成 血管痉挛 、血小 板聚集 或血栓 形成的重 要 原 因之一 。 研究中一般通过测定 6 酮 PGF 1α及 TXB2 这两种代 谢产物的含量 , 反 映 PG I2 与 TXA2 的水 平 。 众 多的 实验 表明 , 脑缺血以及脑缺血再 灌时 , 血液 及脑脊液 中 AA 的各 种代谢 产 物均显著升高 , 但 TXB2 升高的幅 度远大 于 6 酮 PGF 1α升高 的 幅度 , 其 结 果 是 6 酮 PG F1α与 TXB2 比 值 显 著下 降 , PG I2 与 TXA2 比值的显著降低是造成脑缺血 再灌期 脑组织 持久低灌 流 的重要因素之一 。 种兆忠等利 用放射免 疫方法 发现 , NBP 能 明 显升高 6酮 PG F1α /TX B2 比值 , 从而增加局部脑血流 , 改善缺血 性脑损伤 [ 17] 。 2. 5 对一氧化氮的影响 一氧化氮 (NO)作为一 种新型的 非经 典的递质 , 在神经 、免疫 、心血管等多 个系统 中起着 广泛而复 杂 的生理及病 理作用 。 现 已证 明 , 一氧化 氮合 酶 -一氧 化氮 -鸟 苷 酸环化酶 -环 鸟苷 酸 (NOS-NO-GC-cGM P)系 统是 NO 发 挥其 生 理及病理作用的一条重要途径 。关于 NO 在脑缺血过程中 所起 的作用 , 目前尚无定论 , 比较公认的观点 是 NO 对中枢神经 系统 具有神经保护 和神经 毒性 双重 作用 。 阎 超华 等观 察原 代培 养 的胎鼠皮层神经 细胞外 液的 NO 和 cGM P 水平 , 发 现 d-NBP 对 低糖低氧条件下或含 NM DA 或含 KC l的培养基中 , 皮层神 经细 胞外液 NO 及细胞内 cGM P 水 平明 显升 高 , 而 l-NBP 则 能明 显 降低 NO 和 cGM P 水平 , 两者 作用 相反 [ 18] 。 胡丹波 等发 现 , 慢
作者单位 :重庆医科大学附属第一医院神 经内科 , 重 庆市神经 病学 重点实验室 , 重庆市 400016。 作 者简介 :吴丽 蓉 (1978-), 女 , 广东惠 来 县人 , 硕士研究生 , 医师 , 主要研究方向 :缺血性 脑血管病 损伤及保 护机 制 。 通讯作者 :罗勇 。
2. 1. 1 对线粒体的影响 线粒体 作为 细胞内 能量 生成和 储存 的主要场所 , 对缺血缺 氧极为敏感 。 熊杰 等用分 光光度 法测定 局灶性脑缺血大鼠脑线粒体呼吸 链复合 酶 Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 、Ⅳ 活性的 改变 , 并观察 NBP 对这些 变化的 影响 , 发现缺 血时 复合酶 Ⅱ 活 性升高 , Ⅳ的活性显 著降 低 , 再灌 后 , 复合 酶 Ⅰ 活 性升 高 , Ⅱ的 活性降低 。 缺血前给予 d l-NBP 能逆转缺血 -再灌引起 的上述复 合酶活性改变 , 尤其是 使缺血后急剧降低 的复合 酶 Ⅳ活 性得到 明显提高 [ 4] ;同时 N BP(d l-, l-, d-)还能逆转 低糖低 氧造成 的原 代培养大鼠皮质细胞呼吸链复合酶 Ⅳ活性降低 。
K ey word s: d l-3-n-Bu ty lphtha lide;cerebral ischem ia;ce rebra l traum a;dy sm nesia;convu lsion;treatm ent;m echanism;review [ 中图分类号 ] R742 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1006-9771(2006)11-0936-03 [ 本文著录格式 ] 吴丽蓉 , 罗勇. 丁基苯酞对神经系统疾病 的作用及机制 [ J] . 中国康复理 论与实践 , 2006, 12(11):936— 938.
App litat ion of d l-3-n-Bu ty lph thalid e in Cen tral N ervous System D isease(review) WU L i-rong, LUO Y ong. Departm ent of N eurology, F irst Hospita l Affiliated to Chongqing University ofM edica l Science, K ey Lab of N eurology in Chongqing, Chongqing 400016, Ch ina
Ab strac t: dl-3-n-Buty lph tha lide can be app lied in m any areas o f centra l ne rvous system d iseases, such a s ce rebra l ischem ia, cereb ra l trauma, dy sm nesia, convu lsion, and so on. This pape r reviewed the effec t and m echanism of i.t
冯亦璞等用氢 清除 法分别 测定 大鼠在 M CAO 后纹 状体 局 部脑血 流 ( rCBF)和实 验 性蛛 网 膜下 腔 出 血 ( SAH)后 尾 状 核 rCBF 的变化 , 发现 NBP 能增 加正常 大鼠 和 M CAO 后 纹状体 的 脑血流 , 而且预防和治 疗给 药都 能使 M CAO 后 减少 的 rCBF 明 显增加 ;d-N BP、dl-NBP能增加 SAH 后 尾状核的 rCBF, 而 l-N BP 无明显作用 [ 5, 15] 。 2. 4 对花生四烯酸及其产物的影响 花生四烯酸 (AA )是 脑细 胞膜磷脂的主要成分 , 在某些异常 情况下 , 如脑 缺血 、脑外伤 或 癫痫发作 时 , 细 胞 内 钙蓄 积 激 活 细 胞 膜 磷 脂 上 的 磷 脂 酶 A2 (PLA2 ), 使膜磷脂分解产生大量 的 AA, AA 的环氧 产物和脂 氧 产物能够介导多种病 理生理过程 , 如血管 的收缩 、血小 板聚集 、 毛细血管通透性增加 等 , 从而引起微 血管乃 至微循 环的功能 障 碍 。 种兆忠等 研究表 明 , d-N BP、d l-N BP 可 抑制 M CAO 后脑 组 织中 AA 释 放 和 PLA2 基 因 表 达 , 而 l-N BP 对 缺 血 脑 组 织 中 PLA2 基因表达的升高无明显影响 [ 16] 。
936
中国康复理论与实践 2006年 11月第 12 卷第 11期 Ch in J R ehab il Theory Pract ice, N ov. 2006, V o.l 12, N o. 11
专题
丁基苯酞对神经系统疾病的作用及机制
吴丽蓉 综述 , 罗勇 审校
[ 摘要 ] 丁基苯酞对多种神经系统疾病 , 如脑缺血 、脑外伤 、记忆障碍 、惊厥等有治疗作用 。 本文就其作用机制做一概述 。 [ 关键词 ] 丁基苯酞 ;脑缺血 ;脑外伤 ;记忆障碍 ;惊厥 ;治疗 ;机制 ;综述
2 抗脑缺血作用 2. 1 改善缺血脑组织 的能量 代谢 脑作为 能量 代谢 最活跃 的 器官 , 其能量储备十分有限 , 血流中 断时 , 仅能维 持数分 钟 。 能 量的耗竭是局灶 性缺 血再灌 注引 起的脑 组织 最初 和最 直接 的 损伤变 化 。 冯 亦 璞 等 用 Low ry 法 测 定 脑 乳 酸 、三 磷 酸 腺 苷 (ATP)和磷酸肌酸 (Pc r)的含 量 , 发现 NBP 能明 显减 少小鼠 断 头缺血后乳酸的升高 和 ATP 和 P cr的降低 [ 1] , 提示 N BP 有保护 缺血脑组织和改善脑 能量代谢的作用 。
脑血管病是我国 中 老年 人群 的常 见病 、多 发病 , 近 年来 呈 上升和低龄化趋势 。 研究发现 , 丁基苯酞 (d l-3-n-buty lphthalide, N BP)具有增加缺血区脑血流量和重构缺血区微循环 、保护线粒 体功能 、改善全脑缺 血后的 能量 代谢 、减 轻神 经功 能损 伤的 程 度等功能 , 涉及脑缺 血病理 的多 个环 节 , 对缺 血性 卒中 具有 较 强的治疗作用 [ 1-11] ;同时 , 其对脑损伤 、惊厥 、记忆障碍等疾 患也 有一定的改善 和保护 作用 。 本 文就 丁基 苯酞 对神 经系 统疾 病 的作用 、机制等方面作一概述 。 1 来源 、性状及化学结构式
N BP 又名芹菜甲素 (apium g raveo lens linn), 是从 芹菜种 籽 中分离出的有效成分 , 可分为左旋 丁基苯酞 ( l-N BP)、右旋丁 基 苯酞 ( d-N BP)及消旋丁基苯 酞 ( dl-N BP), 经 合成的 消旋化合 物 为黄色油状液体 , 具芹菜香味 , 其化学结构11 月第 12卷第 11 期 C hin J R ehab il Theory P ractice, N ov. 2006, V o.l 12, N o. 11
937
刘小光 等用大鼠 M CAO 模型评价了 NBP 的治疗效果 , 发现 口服给药能降低脑梗 死面积和神经功能 缺失 , 特别 是改善和 逆 转神经元损伤和 坏死 ;不仅 有预 防作 用 , 而且 有明 显的 治疗 效 果 ;不仅对 急性 , 而 且对 迟 发 性 缺 血 性 脑损 伤 也 有 显 著 的 疗 效 [ 6] 。 2. 3 改善脑微循环和脑血流 由于 急性脑缺血时 , 首先出 现脑 微循环障碍 , 脑血流量降低 , 并 继发脑能 量代谢 失调 , 导致脑 组 织坏死 、神经功能缺损及缺血后炎 症的发生 。 徐 皓亮等 [ 3] 研 究 显示 , d l-NBP、 l-NBP 预防 及治 疗给药 均可 增加 M CAO 后脑 微 动脉管径和血 流速 度 , 改善 软脑 膜微 循环 ;d-NBP 对 M CAO 后 脑血流无明显作用 , 且预防给药 1 h后 , 可加重 M CAO 所致的脑 微循环障碍 。
花生四烯酸的环 氧酶途径 代谢 产物 , 血 栓素 A2 (TXA2 )和 前列腺环素 (PG I2)是体 内的一对生理拮 抗剂 , 某 些病理因 素引 起其比例失调是造成 血管痉挛 、血小 板聚集 或血栓 形成的重 要 原 因之一 。 研究中一般通过测定 6 酮 PGF 1α及 TXB2 这两种代 谢产物的含量 , 反 映 PG I2 与 TXA2 的水 平 。 众 多的 实验 表明 , 脑缺血以及脑缺血再 灌时 , 血液 及脑脊液 中 AA 的各 种代谢 产 物均显著升高 , 但 TXB2 升高的幅 度远大 于 6 酮 PGF 1α升高 的 幅度 , 其 结 果 是 6 酮 PG F1α与 TXB2 比 值 显 著下 降 , PG I2 与 TXA2 比值的显著降低是造成脑缺血 再灌期 脑组织 持久低灌 流 的重要因素之一 。 种兆忠等利 用放射免 疫方法 发现 , NBP 能 明 显升高 6酮 PG F1α /TX B2 比值 , 从而增加局部脑血流 , 改善缺血 性脑损伤 [ 17] 。 2. 5 对一氧化氮的影响 一氧化氮 (NO)作为一 种新型的 非经 典的递质 , 在神经 、免疫 、心血管等多 个系统 中起着 广泛而复 杂 的生理及病 理作用 。 现 已证 明 , 一氧化 氮合 酶 -一氧 化氮 -鸟 苷 酸环化酶 -环 鸟苷 酸 (NOS-NO-GC-cGM P)系 统是 NO 发 挥其 生 理及病理作用的一条重要途径 。关于 NO 在脑缺血过程中 所起 的作用 , 目前尚无定论 , 比较公认的观点 是 NO 对中枢神经 系统 具有神经保护 和神经 毒性 双重 作用 。 阎 超华 等观 察原 代培 养 的胎鼠皮层神经 细胞外 液的 NO 和 cGM P 水平 , 发 现 d-NBP 对 低糖低氧条件下或含 NM DA 或含 KC l的培养基中 , 皮层神 经细 胞外液 NO 及细胞内 cGM P 水 平明 显升 高 , 而 l-NBP 则 能明 显 降低 NO 和 cGM P 水平 , 两者 作用 相反 [ 18] 。 胡丹波 等发 现 , 慢
作者单位 :重庆医科大学附属第一医院神 经内科 , 重 庆市神经 病学 重点实验室 , 重庆市 400016。 作 者简介 :吴丽 蓉 (1978-), 女 , 广东惠 来 县人 , 硕士研究生 , 医师 , 主要研究方向 :缺血性 脑血管病 损伤及保 护机 制 。 通讯作者 :罗勇 。
2. 1. 1 对线粒体的影响 线粒体 作为 细胞内 能量 生成和 储存 的主要场所 , 对缺血缺 氧极为敏感 。 熊杰 等用分 光光度 法测定 局灶性脑缺血大鼠脑线粒体呼吸 链复合 酶 Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 、Ⅳ 活性的 改变 , 并观察 NBP 对这些 变化的 影响 , 发现缺 血时 复合酶 Ⅱ 活 性升高 , Ⅳ的活性显 著降 低 , 再灌 后 , 复合 酶 Ⅰ 活 性升 高 , Ⅱ的 活性降低 。 缺血前给予 d l-NBP 能逆转缺血 -再灌引起 的上述复 合酶活性改变 , 尤其是 使缺血后急剧降低 的复合 酶 Ⅳ活 性得到 明显提高 [ 4] ;同时 N BP(d l-, l-, d-)还能逆转 低糖低 氧造成 的原 代培养大鼠皮质细胞呼吸链复合酶 Ⅳ活性降低 。
K ey word s: d l-3-n-Bu ty lphtha lide;cerebral ischem ia;ce rebra l traum a;dy sm nesia;convu lsion;treatm ent;m echanism;review [ 中图分类号 ] R742 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1006-9771(2006)11-0936-03 [ 本文著录格式 ] 吴丽蓉 , 罗勇. 丁基苯酞对神经系统疾病 的作用及机制 [ J] . 中国康复理 论与实践 , 2006, 12(11):936— 938.
App litat ion of d l-3-n-Bu ty lph thalid e in Cen tral N ervous System D isease(review) WU L i-rong, LUO Y ong. Departm ent of N eurology, F irst Hospita l Affiliated to Chongqing University ofM edica l Science, K ey Lab of N eurology in Chongqing, Chongqing 400016, Ch ina
Ab strac t: dl-3-n-Buty lph tha lide can be app lied in m any areas o f centra l ne rvous system d iseases, such a s ce rebra l ischem ia, cereb ra l trauma, dy sm nesia, convu lsion, and so on. This pape r reviewed the effec t and m echanism of i.t
冯亦璞等用氢 清除 法分别 测定 大鼠在 M CAO 后纹 状体 局 部脑血 流 ( rCBF)和实 验 性蛛 网 膜下 腔 出 血 ( SAH)后 尾 状 核 rCBF 的变化 , 发现 NBP 能增 加正常 大鼠 和 M CAO 后 纹状体 的 脑血流 , 而且预防和治 疗给 药都 能使 M CAO 后 减少 的 rCBF 明 显增加 ;d-N BP、dl-NBP能增加 SAH 后 尾状核的 rCBF, 而 l-N BP 无明显作用 [ 5, 15] 。 2. 4 对花生四烯酸及其产物的影响 花生四烯酸 (AA )是 脑细 胞膜磷脂的主要成分 , 在某些异常 情况下 , 如脑 缺血 、脑外伤 或 癫痫发作 时 , 细 胞 内 钙蓄 积 激 活 细 胞 膜 磷 脂 上 的 磷 脂 酶 A2 (PLA2 ), 使膜磷脂分解产生大量 的 AA, AA 的环氧 产物和脂 氧 产物能够介导多种病 理生理过程 , 如血管 的收缩 、血小 板聚集 、 毛细血管通透性增加 等 , 从而引起微 血管乃 至微循 环的功能 障 碍 。 种兆忠等 研究表 明 , d-N BP、d l-N BP 可 抑制 M CAO 后脑 组 织中 AA 释 放 和 PLA2 基 因 表 达 , 而 l-N BP 对 缺 血 脑 组 织 中 PLA2 基因表达的升高无明显影响 [ 16] 。
936
中国康复理论与实践 2006年 11月第 12 卷第 11期 Ch in J R ehab il Theory Pract ice, N ov. 2006, V o.l 12, N o. 11
专题
丁基苯酞对神经系统疾病的作用及机制
吴丽蓉 综述 , 罗勇 审校
[ 摘要 ] 丁基苯酞对多种神经系统疾病 , 如脑缺血 、脑外伤 、记忆障碍 、惊厥等有治疗作用 。 本文就其作用机制做一概述 。 [ 关键词 ] 丁基苯酞 ;脑缺血 ;脑外伤 ;记忆障碍 ;惊厥 ;治疗 ;机制 ;综述
2 抗脑缺血作用 2. 1 改善缺血脑组织 的能量 代谢 脑作为 能量 代谢 最活跃 的 器官 , 其能量储备十分有限 , 血流中 断时 , 仅能维 持数分 钟 。 能 量的耗竭是局灶 性缺 血再灌 注引 起的脑 组织 最初 和最 直接 的 损伤变 化 。 冯 亦 璞 等 用 Low ry 法 测 定 脑 乳 酸 、三 磷 酸 腺 苷 (ATP)和磷酸肌酸 (Pc r)的含 量 , 发现 NBP 能明 显减 少小鼠 断 头缺血后乳酸的升高 和 ATP 和 P cr的降低 [ 1] , 提示 N BP 有保护 缺血脑组织和改善脑 能量代谢的作用 。
脑血管病是我国 中 老年 人群 的常 见病 、多 发病 , 近 年来 呈 上升和低龄化趋势 。 研究发现 , 丁基苯酞 (d l-3-n-buty lphthalide, N BP)具有增加缺血区脑血流量和重构缺血区微循环 、保护线粒 体功能 、改善全脑缺 血后的 能量 代谢 、减 轻神 经功 能损 伤的 程 度等功能 , 涉及脑缺 血病理 的多 个环 节 , 对缺 血性 卒中 具有 较 强的治疗作用 [ 1-11] ;同时 , 其对脑损伤 、惊厥 、记忆障碍等疾 患也 有一定的改善 和保护 作用 。 本 文就 丁基 苯酞 对神 经系 统疾 病 的作用 、机制等方面作一概述 。 1 来源 、性状及化学结构式