艾滋病自然史及抗病毒治疗概论

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00 03wenku.baidu.com96 06 03 97
LPV/RTV
福沙那韦Fosamprenavir Calcium, FPV 利托那韦ritonavir, RTV 地瑞那韦darunavir 阿扎那韦atazanavir sulfate, ATV 那非那韦nelfinavir mesylate, NFV
Prezista 9 Viracept 8
Invirase 4
Kaletra 6 Lexiva Norvir Reyataz 3 7 1
沙奎那韦saquinavir mesylate, SQV
克力芝lopinavir and ritonavir,
Hoffmann-La Roche
Abbott Laboratories GlaxoSmithKline Abbott Laboratories Tibotec, Inc. Bristol-Myers Squibb Agouron Pharmaceuticals
艾滋病抗病毒治疗（Antiretroviral therapy ART）
艾滋病抗病毒治疗
（Antiretroviral therapy ART） 又称高效抗逆转录病毒疗 法 （Highly Active Antiretroviral Therapy HAART），是艾滋病研究 中最突出的进展。使艾滋病 的管理由姑息治疗和临终关 怀转变为积极的抗病毒治疗。
106
自身症状
105
104
300
103 200 100 0 0• 3• 6• 9• 12 1• 2• 3• 4 5• 6• 7• 8 9• 10• 11 102
周
年
Source: Fauci， A.， Pantaleo， D.， Stanley S.， Weismann， D. Annals of Internal 药物 124: 6754-3， 1996
4. 修饰与组装
5. 出芽与成熟
HIV在体内的播散过程
HIV暴露 24内，攻击或被皮肤或粘膜的树
突状细胞俘获 暴露5天后，感染细胞进入淋巴结，最终进 入血循环，在血中病毒增殖速度加快
– 感染HIV的宿主细胞最终死亡 – HIV 利用宿主细胞持续复制 – 每天病毒复制的数量达千万以上
HIV感染的自然史
成熟的HIV-1呈
现一致密的圆 锥状核心和一 个病毒包膜
HIV结构
HIV呈20面体
立体对称球形 颗粒 表面有刺突状 结构的糖蛋白 GP41,GP120
P 17 类脂双层
分为包膜与核心两部分 GP41蛋白横跨类脂双层，GP41外端连接GP120 包膜下有一层基质蛋白P17附着脂质双层膜的内层（起稳定作用）
何奇金淋巴瘤
中枢神经淋巴瘤
世界卫生组织成年人HIV临床分期
临床1期 无症状期 1,无症状, 2,持续性、全身性的淋巴结病 临床2期 轻度病情, 1,体重减轻5％～10％ 2,唇周溃烂或皲裂（口角炎） 3,瘙痒性皮疹（脂溢性皮炎或痒疹） 4,带状疱疹 5,反复发生的上呼吸道感染，（鼻窦炎，扁桃体炎，咽炎，舌炎，耳炎） 6,复发性口腔溃疡 7，灰指甲 WHO临床3期 中度病情 1,体重下降>10％ 2, 慢性· 腹泻一个月以上， 3，顽固性发热一个月以上， 4，顽固的口腔念珠菌感染，毛状粘膜白斑病 5, 肺结核 6, 严重细菌性感染（肺炎、胸膜炎，盆腔炎，脓肿，细菌性败血症，肌炎） 7，急性坏死溃疡性胃炎，腹腔炎，腹膜炎 8，无原因的贫血（低于8 g/dl l）中性粒细胞减少（below 0.5 x 109/l） ，血小板减少
(below), neutropenia () and/or chronic (below 50 x 109/l)
WHO临床4期 重度病情 艾滋病期 1，HIV消耗性综合征 2，卡氏肺囊虫肺炎 3，复发的严重细菌性肺炎、 4，慢性单纯疱疹感染、 5，念珠菌性食道炎（或者气管、支气管、肺真菌感染） 6，肺外结核、 7，卡波济肉瘤、 8，巨细胞病毒感染（视网膜炎或除了肝脾淋巴结之外的其他器官感染）、 9，脑弓形体病、HIV脑病、 10，肺外隐球菌感染（包括胸膜炎）, 11，弥漫的非结核分支杆菌感染（MAC）、 12，进行性多灶性脑白质病（PML）、 13，弥漫性真菌感染、 14，复发性的败血症（包括非伤寒沙门氏菌）、 15，淋巴瘤（脑淋巴瘤或B细胞非何杰金氏淋巴瘤）、 16，侵袭性宫颈癌、 17，HIV相关性肾病或HIV相关性心肌病。
免疫系统被严重破坏，出现各种 机会性感染和其他艾滋病指征性疾病
HIV感染的自然病史
原发感染
1200 1100
死亡 急性HIV综合征 病毒播散 淋巴器官种植 临床潜伏期
107
机会性感染
HIV/RNA拷贝数/ml血浆
CD4+T淋巴细胞数(/mmm3)
1000 900 800 700 600 500 400
生产厂家
GlaxoSmithKline Boehringer Ingelheim Merck
日期
99 05 96 97
Agenerase Aptivus 5 Crixivan 2 Fortovase
沙奎那韦saquinavir (no longer marketed) Hoffmann-La Roche
艾滋病自然史及 抗病毒治疗概论
成都公卫中心 六病区 王宗正
艾滋病病毒 HIV
Human Immunodeficiency Virus
H= I=
Human（人类） Immunodeficiency（免疫 缺陷）
V=
Virus（病毒）
艾滋病
AIDS
A I D
S
= Acquired, not inherited（获得性）
子宫颈上皮肉瘤 宫颈癌
特异性B 细胞淋巴瘤 贫血 多发性单神经炎 特发性血小板减少性紫癜 消瘦 周围神经紊乱 HIV相关痴呆 心肌病 空泡性脊髓炎 进行性多发性神经根病
何奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎
200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 组织孢浆菌病 球孢子菌病 粟粒性/肺外结核
多发性多灶性脑白质病
100/mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性阴孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 50/mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 鸟分枝杆菌综合征
并发症与CD4细胞数的关系（Arch Intern Med,1995,155）
CD4细胞数 500/mm3 感染性并发症 急性逆转录病毒综合征 念珠菌性阴道炎 无菌性脑膜炎 非感染性并发症 持续性全身淋病腺病 吉兰-巴雷综合征 肌病
200~500/mm3
肺炎球菌和其它细菌性肺炎
肺结核 带状疱疹 鹅口疮 隐孢子虫病 卡波济肉瘤 口腔毛壮白斑病
= Weakens the Immune system（免疫缺陷）
Deficiency of certain white blood cells in the = immune system（免疫功能缺陷） Syndrome, a group of symptoms or illnesses as = a result of HIV infection（综合症）
Isentress（艾生特） 拉替拉韦raltegravir GS 9193
埃替拉韦elvitegravir
默沙东
Gilerd
07 未上市
成熟抑制剂
在HIV复制周期的晚期抑制HIV复制，例如：
抑制新病毒颗粒出芽。 Bevirimat（PA-457）、UK-201844，还在临 床研究中，未上市。
4月
11 月
治疗目标
CD4+ T 细胞
相对水平
血浆病毒量
是否能持久 ?
检测下限
月数
HIV感染后年数
急性HIV感染症状
抗病毒治疗的目标

减少HIV相关的发病率和死亡率 改善生活质量 重建或者维持免疫功能 抑制病毒载量小于50copies/ml 预防母婴传播 减少免疫重建综合症 较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率 获得正常的期望寿命 减少HIV的传播
HIV感染的自然史
无症状感染期 –此期病人无明显症状，从表面上看与正常人无 异，但具有传染性 –部分病人可出现持续性全身性淋巴腺病(PGL) –此期可达2—15年以上，平均在7—10年间
HIV感染的自然史
艾滋病前期 出现症状，如鹅口疮，口腔毛状白斑， 全身性症状等
HIV感染的自然史
艾滋病期
下列每一期都有传染性
血清转换期
无症状期
症状期 艾滋病期
HIV感染的自然史
血清转换期 –急性感染症状：感染病毒约一月左右出现症状， 如发热、疲乏、头痛、腹泻、关节痛等。3-14 天后自然消失 –窗口期
• 人体在感染了HIV后，通常1-3个月发生HIV抗体转阳 • 从感染HIV到产生抗体称为“窗口期” • 一般认为“窗口期”为1-3个月，有些可达6个月
HIV
核衣壳
– 核心蛋白P24
基因组genome
– RNA:和其它逆转录病毒基因组一样为二倍体基因，核心内有两条 相同的单链RNA链
• 由氢键将两个RNA分子连接成70sRNA
– 逆转录酶（P66/51）和整合酶P32
HIV感染的病理机制
HIV-1的生命周期
1. 结合与感染
2. 反转录和 DNA的整合 3. 转录和翻译
3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF TDF/FTC/EFV
withdrawn 2005
（已淘汰）
D4T/3TC/NVP
非核苷类逆转录酶抑制剂
名称 剂量 常见的副作用 地拉韦定（DLV） 服药片数多，且每天三次服药，皮疹发生率高，很少
使用
奈韦拉平NNRTI (Nevirapine)
ART后发病、死亡率下降
发病率
20
每年每 100 人发病人数 每年每 100 人死亡人数 15 10 7 6 5 4 3 2 1 0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
死亡率
5
0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
HIV的结构
AIDS viruses: Colored scanning electron micrograph of a T-lymphocyte
blood cell (green) infected with HIV (red).
电镜下结构
HIV病毒体呈球
形，直径约 100~120nm。
2OOmg/日·连服两周 然后400mg/日
皮疹一般为自限性，发生于 40%的病人,(10%为Ⅲ/Ⅳ*)
施多宁（依非韦伦）600mg,每日一次
头晕、失眠，多梦等
皮疹，头晕等，但程度较轻， 耐受性较好
Etravirine （TMC 125）
400mg，每日二次
NNRTIs单独使用与长期毒性无明显关系，相反Pis和NRTIs合用
免疫疗法
疗效不确切，临床未显示益处，仅可尝试
作为辅助手段使用。
ARV治疗原理
抗逆转录病毒的治疗（ART）方案变迁
1，单一药物治疗。 美国于1987年应用AZT进行单种药物进行抗逆转录病毒治疗 （ART），治疗初期有疗，几乎100%的患者在治疗12周后出现病毒的反跳。 2，二种核苷类药物联合治疗。1995年提出了2种核苷类药物联合治疗的效果优于单 核苷类药物的疗效。 3，1996年 HAART。组合方案分为2种：NRTIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治疗组合。目前已不用单一的PI治疗，建议用2种PI，其中的一种作 为激动剂。最常见的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的过程中不再受食 物的限制. NRTIs + 1NNRTI。 d4T +3TC+EFV 服药次数和服药量优于上一组合方案， 疗效相仿. 4，单剂量组合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV 欧美，台湾，香港一线药 方向：有效，安全，方便
与脂质营养不良（lipodystrophy）有关 Etravirine耐药屏障高于其他的NNRTIs类药物，可用于对前两者 耐药的患者。
蛋白酶抑制剂 (PIs) first land
商品名 通用名
安泼那韦amprenavir, APV 替拉那韦tipranavir, TPV 茚地那韦indinavir, IDV,
进入抑制剂（Entry-Ins）
类别 药品名 商品名 日期
附着抑制剂
辅助受体拮抗剂 （CCR5拮抗 剂） 融合抑制剂
概念性阶段，无上市药物
马拉韦罗maraviroc，MVC
Selzentry
07
恩夫韦肽enfuvirtide，T-20
Fuzeon
03
整合酶抑制剂（INIs）
商品名 通用名 厂家 日期
核苷类似物NRTIs
Tenofovir (TDF) 替诺福韦 Abacavir (ABC) 阿巴卡韦 Didanosine (ddI)去羟肌苷 Emtricitabine (FTC)恩曲他滨 Lamivudine (3TC) 拉米夫定 Stavudine (d4T) 司他夫定 Zidovudine (ZDV) 齐多夫定 Zalcitabine (ddC) 扎西他滨