神经保护药物治疗缺血性脑卒中的最新进展

神经保护药物治疗缺血性脑卒中的最新进展

广州医学院第二附属医院神经内科徐恩教授缪学琼李雯

[摘要] 神经保护药物主要作用于脑缺血引发的细胞毒性机制，在脑缺血瀑布启动前使用此类药物能更好地减轻缺血性脑损伤。本文对谷氨酸受体拮抗剂、自由基清除剂、γ-氨基丁酸（GABA）激动剂、胞二磷胆碱、炎症反应抑制剂、雌激素、促红细胞生成素等作了简要介绍。

[关键词] 神经保护药物；缺血性脑卒中

缺血性脑卒中约占全部脑卒中的70%，由于脑血流供应障碍引起缺血、缺氧，导致缺血中心的坏死和缺血周边的半暗带。抢救缺血半暗带的关键是超早期溶栓治疗，减轻再灌注损伤的核心是积极采取脑保护措施。近年来人们致力于研究急性缺血后的损伤级联反应，已发现了很多具有神经保护作用的药物，本文选取某些热点药物作介绍。热点的神经保护药物

1.谷氨酸受体拮抗剂

谷氨酸是中枢神经系统内常见的兴奋性神经递质，在缺血性脑损伤时，脑组织内产生了大量谷氨酸，通过刺激N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、 2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）、红藻氨酸（KA）等不同类型的受体兴奋突触后神经元，使细胞内钙离子浓度增加，继而使蛋白酶、磷脂酶和蛋白激酶激活最终致胞内成分溶解，细胞死亡。阻断谷氨酸受体可降低钙内流从而减轻神经元损伤。赛福太（Selfotel）是一种竞争性NMDA受体拮抗剂，结合在谷氨酸受体的NMDA位点阻止谷氨酸所致兴奋性毒性。在动物实验中该药被证实有神经保护作用，但是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验表明，在急性缺血性脑卒中发病6小时内静脉使用赛福太（1.5 mg/kg）并无益处，治疗组躁动、幻觉等副作用的发生率远较对照组高，结果显示该药可能存在神经毒性作用，由此被提前终止[1]。另一种谷氨酸受体拮抗剂——加维斯替奈（gave-stinel）对NMDA受体的甘氨酸位点有高度亲合力和高度选择性，临床前试验显示较低剂量即能阻断NMDA介导的去极化。但一项Ⅲ期临床研究表明，在急性缺血性脑卒中起病后6小时内给药并未显示有神经保护作用[2]。

2.自由基清除剂

自由基在再灌注阶段能与NO反应生成过氧亚硝酸盐,表明自由基及其相关的氧化应激在缺血半暗带的病变中具有重要作用，故给予自由基清除剂是一种可行的治疗脑梗死的方案。NXY-059[N-（叔丁基）-α，2，4-二磺酸基苯基硝酮二钠盐]是一种硝酮类化合物，具有较强的捕获自由基的能力。 Marshall等在狨猴大脑中动脉完全闭塞4小时后给予NXY-059治疗，实验结果显示，NXY-059在灵长类动物大脑中动脉完全闭塞4小时后使用，仍有积极有效的神经保护作用，能明显改善运动功能和空间忽视现象，减少皮层、白质和皮层下的梗死体积。一项用于评价NXY-059的安全性和耐受性的多中心的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验证实急性缺血性脑卒中患者对NXY-059有良好的耐受性。

近年来，一种新型自由基清除剂——依达拉奉受到了高度重视。该药通过清除自由基而抑制脂质过氧化作用，减少血管内皮细胞损伤，减少羟自由基（·OH）产生和缺血半暗带的面积，抑制迟发性神经细胞坏死，减轻神经功能障碍，对缺血后脑水肿亦有抑制作用。一项用来评估依达拉奉对发病72小时内的急性缺血性脑卒中患者的治疗作用的Ⅲ期临床试验显示，在治疗组中神经功能有显著改善（P=0.038 2），并且对起病后24小时内用药的患者所进行的亚组分析显示两组之间的差异更明显。

3.钙通道拮抗剂

钙通道拮抗剂是第一个被用于急性缺血性脑卒中研究的神经保护剂，其中研究最多的是尼莫地平。早期研究报告该药能减少缺血性卒中的死亡率，提高神经功能评分，以后的研究却未能肯定此结果。Horn和Limburg收集了使用钙通道拮抗剂治疗急性缺血性脑卒中的临床研究数据并进行系统分析。结果表明，就总体疗效而言，钙通道拮抗剂治疗与安慰剂的差异无统计学意义，使用钙通道拮抗剂治疗对缺血性卒中患者的死亡率和严重致残率并无影响。Horn等所进行的另一项随机、双盲、安慰剂对照的研究也证实超早期（起病后6小时内）口服尼莫地平（30 mg/次，每天4次，持续10天）无明显疗效。

4.γ-氨基丁酸(GABA)激动剂

GABA是脑内主要的抑制性神经递质，主要生理作用是对兴奋性氨基酸递质谷氨酸起平衡作用，氯美噻唑（Clomethiazole）能增强γ-氨基丁酸（GABA A）受体活性，致神经元细胞膜超极化进而阻止谷氨酸的兴奋性毒

性，包括阻止受体门控和电压门控的钙内流。该药在临床作为抗惊厥剂、镇静剂、催眠剂，用于治疗酒精戒断综合征，在动物模型中已被证实对缺血性脑卒中有神经保护作用。但是一项临床试验表明除了对于一群完全前循环卒中的患者可能有效外，该药并无治疗作用，随后所进行的一项1198位完全前循环卒中的患者参加的Ⅲ期临床试验却未能证实氯美噻唑能改善此类患者的预后。

5.胞二磷胆碱

胞二磷胆碱是合成磷脂酰胆碱的前体，脑缺血时磷脂酰胆碱受损能使游离脂肪酸进入细胞产生自由基，胞二磷胆碱可能通过稳定细胞膜和减少自由基产生来减轻缺血性损伤。胞二磷胆碱治疗在几种缺血或缺氧的动物模型中有效，一项对该药临床试验的Meta分析表明，中至重度卒中患者发病后24小时内给予胞二磷胆碱口服6周，在3个月时评定治疗组恢复率为25.2%，而对照组患者为20.2%（OR=1.33; 95% CI:1.10~1.62;P=0.003 4），胞二磷胆碱的安全性与安慰剂相似，故认为使用胞二磷胆碱有增加总体恢复率的可能性。也有一些Ⅲ期临床试验并未显示该药有效。

6.炎症反应抑制剂

在闭塞的脑血管和脑实质中，由局部缺血性损伤所致的炎性级联反应是脑缺血后的重要的病理生理特征。因而抗炎治疗策略可能是治疗急性缺血性脑卒中的一种有效方法，恩莫单抗（Enlimomab）是一种鼠细胞间粘附分子-1（ICAM-1）抗体，在动物实验中能减少白细胞粘附和梗死体积。然而一项625名患者参加的临床试验却显示，在缺血性脑卒中发作6小时内给予该药治疗，第90天时治疗组患者较对照组患者的改良Rankin量表得分更低（P=0.004）。作者得出结论使用恩莫单抗治疗对缺血性脑卒中患者无效并可能使病情恶化。Furuya等所做的动物实验表明该药加剧而不是抑制了炎症，这可能是该药用于急性缺血性脑卒中反而致病情恶化的机制。

7.雌激素

在动物模型中，雌激素能减少脑缺血、脑外伤和帕金森病的啮齿动物模型中的神经元死亡。其机制尚未完全清楚，体内和体外的研究显示在中枢神经系统和周围组织中雌激素治疗能减少细胞因子产生和减弱免疫应答，Yi等的实验证实雌激素能减少短暂性脑缺血后核因子κB(NF-κB)的激活。目前在临床上还没有将某一雌激素直接用于脑梗死的治疗，主要是由于雌激素副作用较大。当前正在寻找雌激素的衍生物或有效成分的替代物。Liu等的研究显示了一种非受体结合的雌激素类似物ZYC3具有减弱谷氨酸毒性，减少缺血性损伤体积，增加脑血流量等作用。Simpkins等在体外及大鼠实验中的结果显示，ent-E2(17-β雌二醇的对映异构物)、ZYC-3和ZYC-26等雌激素类似物均有神经保护作用，并且无明显雌激素的副作用。该类药物在临床上有应用前景，但是应用于临床前还需要进行更多的临床前试验。

8.促红细胞生成素(EPO)

EPO是由肾脏和胚胎肝脏产生的一种能促进红细胞生成的细胞因子，大量的证据证实EPO及其受体在人的大脑皮层和海马中均有表达，在体外，由星形胶质细胞及神经元合成的EPO有神经保护作用，并且其含量受缺氧刺激后增加。这些发现为EPO防治脑梗死提供了一定的理论依据。EPO的神经营养作用的机制包括Jak2（Janus激酶2）、Akt/PKB（蛋白激酶Akt/蛋白激酶B）、ERK1/2（细胞外信号调节激酶1/2）和抗凋亡因子Bcl-X L的相互作用，钙内流的增加，NO产生的减少，谷胱甘肽过氧化物酶活性的修复以及IL-6的抑制。Cerami等所做的动物实验证明外周注射重组人促红细胞生成素（rhuEPO）能透过血脑屏障，在左颈动脉闭塞前24小时至闭塞后3小时用药，用药组与对照组相比能显著减少受损组织（P<0.01），闭塞后6小时用药仍显示有明显的神经保护作用（P<0.05）。基于动物实验所取得的结果，几个关于rhuEPO的神经保护作用的临床研究正在进行。

9.联合治疗

急性脑缺血触发了复杂的病理生化级联反应，有理由推测针对不同目标的联合用药策略将会出现累加和协同作用。rtPA的治疗时间窗为起病后3小时，超过3小时后用药无明显治疗意义并有可能增加出血的危险性，Zhang 等的研究显示大脑中动脉闭塞的大鼠在4小时后予以UK-279，276（一种选择性CD11b/CD18拮抗剂）及重组人纤溶酶原激活剂（rtPA）联合治疗能显著减少梗死体积，改善神经功能而未增加出血危险性，联合用药可能可以延长溶栓治疗的时间窗。Lapchak等将NXY-059和替奈普酶(tenecteplase)联合运用于大脑血栓栓塞的家兔，作者认为这两种药物联合使用是安全的，在栓塞后6小时使用还具有协同作用。

临床试验结果与动物实验相差甚远，其原因何在？

许多神经保护药物动物实验的结果证明有效，而临床结果却与人们的期望相差甚远，总结其原因可能如下：

①由于种属的差异，基于动物研制的药物对人类不一定有效。

②在大多数临床前试验中，药物的有效性是通过组织学上梗死体积的减少来评价，而在临床试验中，神经保护效