生物技术药物的质量控制
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2．有限代次生产
用于培养和诱导基因产物的材料和方法 应有详细资料。对培养过程及收获时，应 有敏感的检测措施控制微生物污染。 应提供培养生长浓度和产量恒定性方面 的数据，并应确立废弃一批培养物的指 标。根据宿主细胞／载体系统的稳定性资 料，确定在生产过程中允许的最高细胞倍 增数或传代代次，并应提供最适培养条件 的详细资料。
纯化方法中的色谱柱层析常用到许多化学试剂， 在静止相或者流动相进行分离，这些化学试剂在 最终产品中成为杂质，必须确证除去可能有害的 化学试剂。另外某些可能影响活性蛋白抗原性的 化学试剂也必须进行监测控制。 针对重组蛋白药物，分离纯化过程中所使用的玻 璃器皿必须经过5％NaOH浸泡24h后，用注射水 冲洗，并180℃干热3h，去除热原质，5天内使 用。分离过程中使用的注射用水需高压灭菌，柱 层析配置溶液用水一律使用超纯水。所配制溶液 经高压灭菌后需4℃保存，有效期7天。
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杂质检测
（1）工艺相关杂质 工艺相关杂质来源于生产工艺，可分三 大类：来源于细胞基质、培养基和下游工 艺。
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（2）产品相关杂质 ①化学修饰类型：应考虑脱酰胺、异构化、错 配S-S连接和氧化形式的分离和鉴别。对这些变 异体的分离和鉴别，可应用层析法和/或电泳法 （如HPLC、毛细管电泳、质谱法、圆二色 谱）。 ②降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚 体：可用分子筛层析法（如SE-HPLC）进行定 量；降解物：应建立降解物的判定标准，并对稳 定性试验产生的降解产物进行监测。
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四 生产过程的质量控制
1．细胞库的建立与考察
rDNA制品的生产应采用种子批（SEED LOT）系统。 从已建立的主细胞库（MASTERCELLBANK）中， 再进一步建立生产细胞库（WCB）。 含表达载体的宿主细胞应经过克隆而建立主细胞库。在 此过程中，在同一实验室工作区内，不得同时操作两种不 同细胞（菌种）；一个工作人员亦不得同时操作两种不同 细胞或菌种。 应详细记述种子材料的来源、方式、保存及预计使用寿 命。应提供在保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定 性证据。采用新的种子批时，应重新作全面检定。
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在生产周期结束时，应监测宿主细胞／载
体系统的特性，例如质粒拷贝数、宿主细 胞中表达载体存留程度、含插入基因的载 体的酶切图谱。一般情况下，用来自一个 原始细胞库的全量培养物进行监测，必要 时应做一次目的基因的核苷酸序列分析。
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3．连续培养生产
应提供经长期培养后所表达基因的分子完整性 资料，以及宿主细胞的表型和基因型特征。每批 培养的产量变化应在规定范围内。对可以进行后 处理及应废弃的培养物，应确定指标。从培养开 始至收获，应有敏感的检查微生物污染的措施。 根据宿主／载体稳定性及表达产物的恒定性资 料，应规定连续培养的时间。如属长时间连续培 养，应根据宿主／载体稳定性及产物特性的资 料，在不同间隔时间作全面检定。
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生物技术制药
(Biotech Pharmaceuticals)
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生物技术药物的质量控制
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内
容
生物技术药物质量控制的特殊性 依据与内容 基因工程药物的原材料的质量控制 基因工程药物生产过程的质量控制 基因工程药物原液的质量控制 基因工程药物成品的质量控制 实例分析
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（4）热原质试验 应采用家兔法或鲎试验法（LAL）作热原质检测，控制 标准可参照天然制品的要求。 （5）无菌试验 （6）抗原性物质检查 必要时，如制品属大剂量反复使用者，应测定最终制品 中可能存在的抗原性物质，如宿主细胞、亚细胞组分及培 养基成份等。患者反复接受大剂量的这类制品时，应密切 监测由这些抗原可能产生的抗体或变态反应。 （7）异常毒性试验
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生物学检测与免疫学检测的比较
生物学活性检测 检测项目 原理 细胞因子待定生物学 活性 生物学活性 一般较高 低（有交叉反应） 长 较差 困难 大 有 细胞因子与其抗体 （单抗或多抗）的特 异性结合 含量 一般较低，亦可高 高 短 较好 容易 小 无 免疫学活性检测
结果显示 灵敏度 特异性 周期 重复性 标准化大量检测 受实验培养条件影响 细胞因子的相互干扰
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一 生物技术药物质量控制的特殊性
生物技术药物的本身的特性 1、种属特异性 2、免疫原性 3、多功能性
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（一）结构确认的不完全性
生物技术药物多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有 分子量相对较大，结构复杂多样性和可变性等特点，通过 现有的理化方法和手段不能完全确认其化学结构特征，如 产品的空间构象等。
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2．克隆基因的序列 应提供插入基因和表达载体两侧端控制 区的核苷酸序列。所有与表达有关的序列 均应详细叙述。
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3．表达 应详细叙述在生产过程中，启动和控制 克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方 法及表达水平。 4．原辅料 原辅料应按照国家药品监督管理局有关 规定执行。动物源性原料的使用应提供来 源及质控检测资料；
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关于生物学测定
（1）鉴别试验 应用免疫印迹法，或者在可能情况下，应用参考品将 rDNA制品与天然产品通过生物学比较试验，确定其与天 然产品是一致的。 （2）效价测定 采用国际或国家参考品，或经过国家检定机构认可的参 考品，以体内或体外法测定制品的生物学活性，并标明其 活性单位。 （3）特异比活性测定 在测定生物学活性的基础上，对有些制品还应用适当方 法测定主药蛋白含量，测定其特异比活性，以活性单位／ 重量表示。
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物理化学鉴定
（1）氨基酸组成 （2）氨基酸末端序列 （3）肽谱 （4）巯基和二硫键
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（5）分子量 应用分子筛层析法、SDS-PAGE（还原和/或非还 原条件下）、质谱测定法、和/或其他适当技术测定 分子量。 （6）等电点 通过等电聚焦电泳或其他适当的方法测定 （7）电泳图型 应用PAGE电泳、等电聚焦、SDS－PAGE电泳、 免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法,获得目 的产品/药物的一致性,同一性和纯度的电泳图谱和数 据。 （8）液相层析图谱 应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相 层析、亲和层析或其他适当方法，获得目的产品/药 物的一致性、同一性和纯度的层析图谱和数据。
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五 原液的质量控制
特殊点： 生物学活性测定 效价测定：采用标准品或参考品，体内或细胞活性； 比活性 ：单位质量的活性
测定方法：体外测定法（细胞与器官模型）、体内测定法（动 物模型）、酶促反应法和免疫学方法。
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生物学测定方法与临床治疗疗效的相关性
临床治疗的相关性 生物学测定方法 动物模型 器官培养 细胞株模型 结合受体模型 抗原结合 色谱方法 +++++++++++ +++++++++ +++++++ +++++ ++++ ++
（三）生物活性检测的重要性
生物技术药物的生物活性与其药效和毒性有一定或较 好的相关性，因此药效学和安全性研究应关注生物活性的 测定。鉴于生物技术药物结构确认的不完全性，生物活性 检测成为反映生物技术药物天然结构是否遭受破坏、生产 各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也 成为非临床药理毒理、药代等试验方案中剂量确定的依 据。
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5 制剂过程的控制
生物技术药物的制剂研究从原液开始到半成品到 成品，与化学药物不一样的是生物技术药物没有 原料药的说法。 大多数生物技术药物产品以冻干粉针剂和水针剂 为主，冻干剂稳定性相对较好但生产成本较高， 水针剂制备相对简单，但对保护剂要求较高。 制剂处方一般要求药用试剂，其质量标准按照药 典中冻干粉针剂和水针剂的有关要求执行，特殊 处方试剂需提供处方的理由和相关的安全资料。 对于冻干生物制剂，特别需要考察产品的生物活 性和无菌要求。
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二 质量控制研究的依据与研究内容
依据： 中国药典第三部（2005版）
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各类技术指导原则
《人用重组DNA制品质量控制要点》（SFDA，1992） 《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（SFDA，1994） 《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》（SFDA，1992 ） 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（SFDA，1995 ） 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《生物制品生产企业GMP检查指南》（WHO，1994） 《DNA疫苗质量保证指南》（WHO，1997） 《DNA疫苗的质量控制及非临床安全性评估指南》（WHO，2005） 《生物技术药物的临床前安全性评价》（ICH，1997） 《人用药物的安全药理研究》（ICH，2000） 《人用药物的免疫毒理研究》（ICH，2005） 《生物技术产品稳定性试验》（FDA，1995） 《人用单克隆抗体制品生产与检定》（FDA，1997）
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（二）质量控制的过程性
生物技术药物的结构特性容易受到各种理化因素的影 响，且分离提纯工艺复杂，因此其质量控制体系是针对生 产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全 程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件的 改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。
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三 原材料的质量控制
主要参考人用重组 DNA制品质量控制技术指导原则 1．表达载体和宿主细胞 应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来 源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传 特性。 应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名 称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特 性等。 应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。
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关于基因工程药物的检测要点小结
1 生物学活性测定
效价测定：采用标准品或参考品，体 内或细胞活性； 比活性 ：单位质量的活性
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2 蛋白质性质鉴定 鉴别实验 特异鉴别－Western blot 非特异鉴别－HPLC保留时间
蛋白含量测定：Lowry法居多； 纯度检测：两种方法 HPLC法：280nm检测，主峰不低于95％ 非还原SDS－PAGE：加样量>10ug, 考染，纯度>95%. 分子量：两种方法 质谱法：理论分子量 还原SDS－PAGE：加样量>1 ug ,相对分子量，10%误 差 等电点：等电聚焦法（水平电泳），批与批间一致
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基因工程药物质量研究主要内容
1. 2. 3. 4. 5.
目标产品的均一性：理化性质纯度含量及质控标准； 建立有效的生物学活性与免疫学效价测定方法； 研究建立国家标准品或参考品：WHO标准品为对照 建立相关杂质的限量分析方法和标准：残留DNA，蛋 白，内毒素，病毒，工艺中有害物质的检测； 以上基础上制订保证基因工程药物临床安全有效、与 WHO标准一致的质量控制标准和规范化检定方法。
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4．纯化过程质量控制
对整个纯化工艺应进行全面研究，包括能够去 除宿主细胞蛋白、核酸、糖、病毒或其它杂质以 及在纯化过程中加入的有害的化学物质等。 纯化制备过程中，缓冲液的原料和组成必须认真 挑选，以确保它们不含任何无益的或者有毒物质 进入纯化工艺过程中。在发酵或细胞培养产物中 常常会有许多杂质包括微量DNA、残留生长因 子、残留内毒素、可能的病毒污染以及来自培养 基的其他蛋白杂质等。在设计纯化工艺相关工艺 路线时，需监测去除这些杂质的能力并进行验 生物技术制药精品课程 证。
2．有限代次生产
用于培养和诱导基因产物的材料和方法 应有详细资料。对培养过程及收获时，应 有敏感的检测措施控制微生物污染。 应提供培养生长浓度和产量恒定性方面 的数据，并应确立废弃一批培养物的指 标。根据宿主细胞／载体系统的稳定性资 料，确定在生产过程中允许的最高细胞倍 增数或传代代次，并应提供最适培养条件 的详细资料。
纯化方法中的色谱柱层析常用到许多化学试剂， 在静止相或者流动相进行分离，这些化学试剂在 最终产品中成为杂质，必须确证除去可能有害的 化学试剂。另外某些可能影响活性蛋白抗原性的 化学试剂也必须进行监测控制。 针对重组蛋白药物，分离纯化过程中所使用的玻 璃器皿必须经过5％NaOH浸泡24h后，用注射水 冲洗，并180℃干热3h，去除热原质，5天内使 用。分离过程中使用的注射用水需高压灭菌，柱 层析配置溶液用水一律使用超纯水。所配制溶液 经高压灭菌后需4℃保存，有效期7天。
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杂质检测
（1）工艺相关杂质 工艺相关杂质来源于生产工艺，可分三 大类：来源于细胞基质、培养基和下游工 艺。
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（2）产品相关杂质 ①化学修饰类型：应考虑脱酰胺、异构化、错 配S-S连接和氧化形式的分离和鉴别。对这些变 异体的分离和鉴别，可应用层析法和/或电泳法 （如HPLC、毛细管电泳、质谱法、圆二色 谱）。 ②降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚 体：可用分子筛层析法（如SE-HPLC）进行定 量；降解物：应建立降解物的判定标准，并对稳 定性试验产生的降解产物进行监测。
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四 生产过程的质量控制
1．细胞库的建立与考察
rDNA制品的生产应采用种子批（SEED LOT）系统。 从已建立的主细胞库（MASTERCELLBANK）中， 再进一步建立生产细胞库（WCB）。 含表达载体的宿主细胞应经过克隆而建立主细胞库。在 此过程中，在同一实验室工作区内，不得同时操作两种不 同细胞（菌种）；一个工作人员亦不得同时操作两种不同 细胞或菌种。 应详细记述种子材料的来源、方式、保存及预计使用寿 命。应提供在保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定 性证据。采用新的种子批时，应重新作全面检定。
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在生产周期结束时，应监测宿主细胞／载
体系统的特性，例如质粒拷贝数、宿主细 胞中表达载体存留程度、含插入基因的载 体的酶切图谱。一般情况下，用来自一个 原始细胞库的全量培养物进行监测，必要 时应做一次目的基因的核苷酸序列分析。
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3．连续培养生产
应提供经长期培养后所表达基因的分子完整性 资料，以及宿主细胞的表型和基因型特征。每批 培养的产量变化应在规定范围内。对可以进行后 处理及应废弃的培养物，应确定指标。从培养开 始至收获，应有敏感的检查微生物污染的措施。 根据宿主／载体稳定性及表达产物的恒定性资 料，应规定连续培养的时间。如属长时间连续培 养，应根据宿主／载体稳定性及产物特性的资 料，在不同间隔时间作全面检定。
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内
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生物技术药物质量控制的特殊性 依据与内容 基因工程药物的原材料的质量控制 基因工程药物生产过程的质量控制 基因工程药物原液的质量控制 基因工程药物成品的质量控制 实例分析
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（4）热原质试验 应采用家兔法或鲎试验法（LAL）作热原质检测，控制 标准可参照天然制品的要求。 （5）无菌试验 （6）抗原性物质检查 必要时，如制品属大剂量反复使用者，应测定最终制品 中可能存在的抗原性物质，如宿主细胞、亚细胞组分及培 养基成份等。患者反复接受大剂量的这类制品时，应密切 监测由这些抗原可能产生的抗体或变态反应。 （7）异常毒性试验
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生物学检测与免疫学检测的比较
生物学活性检测 检测项目 原理 细胞因子待定生物学 活性 生物学活性 一般较高 低（有交叉反应） 长 较差 困难 大 有 细胞因子与其抗体 （单抗或多抗）的特 异性结合 含量 一般较低，亦可高 高 短 较好 容易 小 无 免疫学活性检测
结果显示 灵敏度 特异性 周期 重复性 标准化大量检测 受实验培养条件影响 细胞因子的相互干扰
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一 生物技术药物质量控制的特殊性
生物技术药物的本身的特性 1、种属特异性 2、免疫原性 3、多功能性
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（一）结构确认的不完全性
生物技术药物多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有 分子量相对较大，结构复杂多样性和可变性等特点，通过 现有的理化方法和手段不能完全确认其化学结构特征，如 产品的空间构象等。
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2．克隆基因的序列 应提供插入基因和表达载体两侧端控制 区的核苷酸序列。所有与表达有关的序列 均应详细叙述。
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3．表达 应详细叙述在生产过程中，启动和控制 克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方 法及表达水平。 4．原辅料 原辅料应按照国家药品监督管理局有关 规定执行。动物源性原料的使用应提供来 源及质控检测资料；
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关于生物学测定
（1）鉴别试验 应用免疫印迹法，或者在可能情况下，应用参考品将 rDNA制品与天然产品通过生物学比较试验，确定其与天 然产品是一致的。 （2）效价测定 采用国际或国家参考品，或经过国家检定机构认可的参 考品，以体内或体外法测定制品的生物学活性，并标明其 活性单位。 （3）特异比活性测定 在测定生物学活性的基础上，对有些制品还应用适当方 法测定主药蛋白含量，测定其特异比活性，以活性单位／ 重量表示。
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物理化学鉴定
（1）氨基酸组成 （2）氨基酸末端序列 （3）肽谱 （4）巯基和二硫键
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（5）分子量 应用分子筛层析法、SDS-PAGE（还原和/或非还 原条件下）、质谱测定法、和/或其他适当技术测定 分子量。 （6）等电点 通过等电聚焦电泳或其他适当的方法测定 （7）电泳图型 应用PAGE电泳、等电聚焦、SDS－PAGE电泳、 免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法,获得目 的产品/药物的一致性,同一性和纯度的电泳图谱和数 据。 （8）液相层析图谱 应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相 层析、亲和层析或其他适当方法，获得目的产品/药 物的一致性、同一性和纯度的层析图谱和数据。
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五 原液的质量控制
特殊点： 生物学活性测定 效价测定：采用标准品或参考品，体内或细胞活性； 比活性 ：单位质量的活性
测定方法：体外测定法（细胞与器官模型）、体内测定法（动 物模型）、酶促反应法和免疫学方法。
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生物学测定方法与临床治疗疗效的相关性
临床治疗的相关性 生物学测定方法 动物模型 器官培养 细胞株模型 结合受体模型 抗原结合 色谱方法 +++++++++++ +++++++++ +++++++ +++++ ++++ ++
（三）生物活性检测的重要性
生物技术药物的生物活性与其药效和毒性有一定或较 好的相关性，因此药效学和安全性研究应关注生物活性的 测定。鉴于生物技术药物结构确认的不完全性，生物活性 检测成为反映生物技术药物天然结构是否遭受破坏、生产 各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也 成为非临床药理毒理、药代等试验方案中剂量确定的依 据。
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5 制剂过程的控制
生物技术药物的制剂研究从原液开始到半成品到 成品，与化学药物不一样的是生物技术药物没有 原料药的说法。 大多数生物技术药物产品以冻干粉针剂和水针剂 为主，冻干剂稳定性相对较好但生产成本较高， 水针剂制备相对简单，但对保护剂要求较高。 制剂处方一般要求药用试剂，其质量标准按照药 典中冻干粉针剂和水针剂的有关要求执行，特殊 处方试剂需提供处方的理由和相关的安全资料。 对于冻干生物制剂，特别需要考察产品的生物活 性和无菌要求。
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二 质量控制研究的依据与研究内容
依据： 中国药典第三部（2005版）
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《人用重组DNA制品质量控制要点》（SFDA，1992） 《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（SFDA，1994） 《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》（SFDA，1992 ） 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（SFDA，1995 ） 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《生物制品生产企业GMP检查指南》（WHO，1994） 《DNA疫苗质量保证指南》（WHO，1997） 《DNA疫苗的质量控制及非临床安全性评估指南》（WHO，2005） 《生物技术药物的临床前安全性评价》（ICH，1997） 《人用药物的安全药理研究》（ICH，2000） 《人用药物的免疫毒理研究》（ICH，2005） 《生物技术产品稳定性试验》（FDA，1995） 《人用单克隆抗体制品生产与检定》（FDA，1997）
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（二）质量控制的过程性
生物技术药物的结构特性容易受到各种理化因素的影 响，且分离提纯工艺复杂，因此其质量控制体系是针对生 产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全 程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件的 改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。
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三 原材料的质量控制
主要参考人用重组 DNA制品质量控制技术指导原则 1．表达载体和宿主细胞 应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来 源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传 特性。 应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名 称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特 性等。 应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。
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1 生物学活性测定
效价测定：采用标准品或参考品，体 内或细胞活性； 比活性 ：单位质量的活性
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2 蛋白质性质鉴定 鉴别实验 特异鉴别－Western blot 非特异鉴别－HPLC保留时间
蛋白含量测定：Lowry法居多； 纯度检测：两种方法 HPLC法：280nm检测，主峰不低于95％ 非还原SDS－PAGE：加样量>10ug, 考染，纯度>95%. 分子量：两种方法 质谱法：理论分子量 还原SDS－PAGE：加样量>1 ug ,相对分子量，10%误 差 等电点：等电聚焦法（水平电泳），批与批间一致
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基因工程药物质量研究主要内容
1. 2. 3. 4. 5.
目标产品的均一性：理化性质纯度含量及质控标准； 建立有效的生物学活性与免疫学效价测定方法； 研究建立国家标准品或参考品：WHO标准品为对照 建立相关杂质的限量分析方法和标准：残留DNA，蛋 白，内毒素，病毒，工艺中有害物质的检测； 以上基础上制订保证基因工程药物临床安全有效、与 WHO标准一致的质量控制标准和规范化检定方法。
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4．纯化过程质量控制
对整个纯化工艺应进行全面研究，包括能够去 除宿主细胞蛋白、核酸、糖、病毒或其它杂质以 及在纯化过程中加入的有害的化学物质等。 纯化制备过程中，缓冲液的原料和组成必须认真 挑选，以确保它们不含任何无益的或者有毒物质 进入纯化工艺过程中。在发酵或细胞培养产物中 常常会有许多杂质包括微量DNA、残留生长因 子、残留内毒素、可能的病毒污染以及来自培养 基的其他蛋白杂质等。在设计纯化工艺相关工艺 路线时，需监测去除这些杂质的能力并进行验 生物技术制药精品课程 证。