降压药物联合应用

ASH发表联合应用降压药物意见书

作者：河北省人民医院郭艺芳

最近，美国高血压学会（ASH）正式发布了联合应用降压药物意见书（下简称“意见书”）[J Am Soc Hypertens 2010, 4(1):42]，对各类降压药物不同组合方式的疗效和安全性进行了重新评估，并将各种联合治疗方案归纳为3类，即优先选择、二线选择和不推荐常规应用的联合方案。这一指南性文件对临床实践中降压药物合理联合治疗具有重要指导价值。

高血压的治疗目标是消除与血压升高相关的危险，同时不影响患者生活质量。临床医生应基于降压疗效以及降低心血管终点事件（包括卒中、心肌梗死和心衰）的效果来选择药物。虽然初始药物治疗会影响患者长期转归，但血压降低本身才是降低心血管危险的主要决定因素。现有数据表明，至少75%的高血压患者需要联合药物治疗才能使血压达标，并且在临床实践中，血压目标值的维持越来越受到重视。

基于上述背景，ASH发表了降压药物联合应用意见书。该意见书对各类降压药物不同组合方式的疗效和安全性进行了重新评估，并将各种联合治疗方案归纳为3类，即优先选择、二线选择和不推荐常规应用的联合方案。

联合用药原则

意见书指出，原发性高血压是由多种病理生理机制共

同导致的疾病，任何一种降压药物只能阻断维持血压升高的部分机制，降压幅度有限。荟萃分析显示，常规剂量的1种降压药物仅可使血压下降9.1/5.5mmHg，75%以上的患者需要接受联合药物治疗才能使血压达标。因此，联合用药是提高血压达标率的重要手段。

对于血压水平超过目标值20/10mmHg的中重度高血压患者，在初始治疗时即可联合用药。为使血压及早达标，轻度高血压（1级高血压）患者亦可直接应用2种降压药物联合治疗。

目前临床应用的降压药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、β受体阻滞剂、肾素抑制剂和中枢性降压药。上述药物可有多种组合方式，但不同联合用药方案的降压效果、靶器官保护作用和耐受性可能存在明显差异，因此临床地位有所不同。

优先及二线选择方案

4种推荐联合用药组合可显著增强降压作用，减少不良反应。多项研究证实，上述组合具有理想的降压效果和靶器官保护作用，可作为须接受联合治疗高血压患者的首选方案。

二线联合方案在降压幅度、靶器官保护作用或耐受性方面存在某些不足。例如，β受体阻滞剂与利尿剂联用虽具有较好的降压效果，但可能增加糖代谢异常和性功能障碍风

险。当CCB与利尿剂合用时，不能减少单药治疗的不良反应发生率。噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂合用的降压效果依赖于健全的肾功能，当肾功能明显减退时，其降压作用减小，且易导致高钾血症。此外，意见书认为，固定复方制剂简化了治疗方案，有助于患者长期坚持治疗，若条件允许应被优先选用。

不推荐常规应用的联合方案

意见书不推荐的5种联合方案所产生的附加降压效果较小，但不良反应风险明显增加。

ONTARGET研究（多中心、随机、双盲设计）显示，ACEI 与ARB联用不能减少心血管终点事件发生，却显著增加了不良反应风险。ACEI与β受体阻滞剂、ARB与β受体阻滞剂联用的降压幅度小于单药治疗。非二氢吡啶类CCB与β受体阻滞剂联用具有明显的心脏抑制作用。中枢性降压药物与β受体阻滞剂联用，可能导致严重心动过缓或心脏传导阻滞，并且突然停药后易使血压反弹。

联合用药原则

作用机制互补、降压作用相加、不良反应抵消。

优先选择的联合方案

ACEI/利尿剂、 ARB/利尿剂、 ACEI/CCB、 ARB/CCB。

二线选择的联合方案

β受体阻滞剂/利尿剂、 CCB (二氢吡啶类)/β受体

阻滞剂、 CCB/利尿剂、肾素抑制剂/利尿剂、肾素抑制剂/ARB、噻嗪类利尿剂/保钾利尿剂。

不推荐常规应用的联合方案

ACEI/ARB、 ACEI/β受体阻滞剂、 ARB/β受体阻滞剂、 CCB（非二氢吡啶类）/β受体阻滞剂、中枢性降压药/β受体阻滞剂。

2抗高血压药物联合应用及评价

药物控制高血压的基本方式有:阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗。其中前两种治疗都以单一药物治疗为基础。单一治疗的优点是简便、花费少、对部分患者有效。单一治疗的缺点是：对重度高血压效果差；常用药增加剂量,疗效不增；机体容易出现反调节,降低或抵消药物的降压效果；单一治疗不能兼顾患者并存的疾病或危险,从而限制充足剂量的使用。

世界卫生组织(WHO)和国际高血压联盟(ISH)以及我国都推荐使用小剂量联合应用的药物治疗方法。联合用药克服了单一药物治疗的上述不足。但哪种联合是最佳组合,联合后对机体生化、生理、代谢、心脏重构、生活质量和对患者生存时间及死亡率有何影响,以及药物安全性等均需研究。

2.1以利尿药为基础的联合治疗适应症：①以血容量增多为基本特征时,如肾功能不全;②用药物治疗出现水钠潴留导致血容量升高。如服用中枢α1受体激动剂可乐定;③对血管扩张剂出现耐药的患者;④单用利尿药需要较大剂量时才有效,而由于存在其他危险因素又不能大剂量使用。以上情况下,可选择小剂量利尿药作为基础药。已报道的与利尿药联用的降压药物有:β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张受体阻断剂、其他肾上腺素能神经阻断药、不同利尿药的合用、钙拮抗剂等。

2.1.1利尿药+β受体阻断剂目前美国FDA已批准这两个药固定联合作为一线抗高血压药。该两药合用时,利尿药增加交感神经活动,刺激RAAS作用能增强β受体阻断剂的作用,而β受体阻断剂又能抑制(钝化)利尿药的反调节,而且因合用减少剂量,使得β受体阻断剂本身ADR减少。文献报道小剂量比索洛而与氢氧噻嗪(HCTZ)联用时,对收缩压和舒张压的降压均有累加作用,合用结果与常规剂量的络活喜或依那普利的降压效果相当,而比索洛尔常见的倦怠、失眠或性功能障碍减少,对脂代谢等不利影响也明显降低「15」。其它已证实有益的β受体阻断即包括美托洛尔、阿替洛尔、噻吗心安、普萘洛尔等。

2.1.2 利尿药+ACEI或血管紧张素抑制剂利尿药促进RAAS而限制降压,ACEI类抑制RAAS活化,并减轻醛固酮的继发性增高,从而减少水钠潴留以及醛固酮作为生长因子的不良作用,利尿药用量减少,有助于减少尿酸、血糖、血钾、血脂等指标异常,文献报道两类药合用的总有效率可达80%。国外报道利尿药与卡托普利或依那普利合用,对降低左心室体积指数(LV-MI)的作用相似,而24小时血压控制率似乎比卡托普利组更强「16-18」。其它已证实与利尿药联用有效的ACEI包括:赖诺普利、苯那普利、雷米普利等。利尿药与受体拮抗剂(AngIIRBS)合用的大规模临床资料欠缺,但上市的洛沙坦和缬沙坦已经证实效果良好,安全性增大,并有钝化高尿酸和低血钾的作用。

2.1.3 利尿药+钙拮抗剂(CCB) 两药均是目前常用的有效降压药,国内常有联用报