中药中试研究的技术指导原则

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（二）基本内容
1、中试研究的作用
为保证质量标准的制订、稳定性考察、 药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样 品都应经中试研究确定的工艺制备而成。
通过中试研究，可发现工艺可行性、劳 动保护、环保、生产成本等方面存在的问 题，以减少药品研发的风险。 —— 修订、完善制备工艺及工艺参数
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与中药新药研究的技术要求中试研究的比较
不同点：

增加了中试研究的定义 供质量标准制订的样品
增加了对工艺可行性、劳动保护、生产
成本等关注。 增加了对中试设备和对临床研究用样品

生产场地的要求。
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与中药新药研究的技术要求中试研究的比较
不同点：



提出了对中试规模的一般原则，并关注一 些剂型的特殊性。 强调了需要经过多批次试验，但申报临床 研究时提供至少1批稳定的数据即可。 在质量控制中注意建立中间体的内控质量 标准。提供中试样品含量测定数据及药材 中含测数据，并计算转移率。
有关说明：设备、场地
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（二）基本内容
2、中试研究的有关问题
由于药品剂型不同，所用生产工艺、 设备、生产车间条件、辅料、包装等都 有很大差异，因此在中试研究中要结合 剂型，特别要考虑如何适应生产的特点 开展工作。
（1）规模与批次 （2）质量控制
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中试研究的规模
一般原则：
中试研究的投料量为制剂处方量(以制成 1000个制剂单位计算)的10倍以上。
批 号 ****0605 ****0305 ****0612
外观性状 半 成 品 鉴别 水分(％)
吗啡含量(％)
麻黄碱含量(％)
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例：
批 号 外观性状 鉴 别 崩解时限（min) 水 分（％） 吗啡含量（mg/粒） 麻黄碱含量（mg/粒） 重金属(ppm) 砷 盐(ppm) 细 菌 霉 菌 大肠杆菌 活 螨 含测成分的转移率 （％） ****0605 8 4.26 0.432 1.96 <10 <2 30 10 未检出 未检出 46％ ****0305 8 4.14 0.442 2.01 <10 <2 20 10 未检出 未检出 51％ ****0612 6 4.19 0.427 1.88 <10 <2 30 10 未检出 未检出 54％
——中试研究是实验室向工业化生产过
渡的“桥梁”
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中试研究要实现的目标

通过中试制订产品的生产工艺规程(草 案) 。 在模拟的生产设备上能生产出预定质 量标准要求的产品，且具有良好的重 现性和可靠性。
产品的原材料等技术经济指标问题。


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（一）概述－3
本技术指导原则的作用
为中试研究规模、批次、样 品质量、中试场地、设备等相关 内容提供技术指导。
义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。
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中试研究中存在的问题
中试工艺研究不够
中试工艺参数确定有误差 不进行中试或者流于形式 有关数据的积累和综合分析不够 大生产难以实施
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中试研究资料中存在的问题
通过对200个品种分析，发现的主要 问题： 未提供中试数据
中试规模小、批次不足
对上述内容的理解和讨论
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中试研究关注的问题
关键工艺技术参数的考察
工艺与设备的适应性考察
过程中的质量控制
生产可行性和成本核算
申报资料的整理
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中药Fra Baidu bibliotek备工艺的特点
成分复杂，工艺复杂。一般以中药材为 起始原料，除少数情况直接使用药材粉
末外,一般药材都需要经过提取、分离、
纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。
成品率低
数据不全，主要缺少中间体、辅料量
及中间体的检测数据等。
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一、指导思想
明确中试研究的意义
强调中试研究的目的 指导和规范中试研究 体现一般原则和具体问题具体分析 顺利实施生产
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二、整体结构
一、概述 二、基本内容 （一）中试研究的作用 （二）中试研究的有关问题 1、规模与批次 2、质量控制
中药、天然药物中试研究 技术指导原则
主 讲 人：马秀璟 讲习组成员：周跃华、金芳 药品审评中心 2005.7
一、起草背景及指导思想 二、整体结构 三、主要内容
四、有关问题的说明
五、结语
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一、起草背景

《药品管理法》和《药品注册管理
办法》的实施

中试研究的重要性

中试研究的现实
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一、起草背景


无系统的中试研究指导原则
中试研究中存在的问题较多 申报资料中存在的问题
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一、起草背景
1990年卫生部药政局发布了《中药新药研 究指南》，要求：“对确定工艺后，应有三批
以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工
艺的稳定性和成熟程度”。
1999年国家药监局发布了《中药新药研究 的技术要求》，对中试研究的定义、目的、意
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关键工艺技术参数的考察
例：颗粒剂：水提、醇提
提取：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、
温度、压力等
分离、纯化：滤过速度、醇沉
浓缩：温度、浸膏的相对密度、浸膏量
制粒成型：制粒时辅料用量、制粒方法、
搅拌速度和时间、制粒筛目
干燥：干燥温度和时间
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设备及其性能的适应性

实验室用设备和中试生产设备的原理可能不 同，但中试生产和大生产设备的原理应一致， 与设备的技术参数基本相符 。 例：1、挥发油的提取和包合设备小试和
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中 试 成 品
四、有关问题的说明
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互联网征求意见和长春座谈会意见

临床试验用样品的生产车间必须 符合《药品生产质量管理规范》 条件

中试研究数据和实验室研究数据 的比较
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与中药新药研究的技术要求中试研究的比较
相似点： 中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完 善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性 的必经环节。 供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和 临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺 制备而成。 规模：制剂处方量的10倍以上。 质量控制

一般要求提供的内容： 批号、投料量、半成品量、辅料量、 成品量、成品率、可测成分转移率、半 成品和成品的质量控制和检测数据等。
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例
批 药材 号 投料量(g) 出粉量(g) 出粉率(%) 挥发油提 取及βCD包合 70%乙醇 提取 水煎煮 1 2 3
挥发油量(ml)
β-CD包合物(g) 包结率(%) 相对密度 出膏率(%) 相对密度
有关说明
“质量标准制订”：是指
在质量标准前期研究的基础上，根 据中试样品的检测结果最终确定。
制订过程中对上述内容的
有关讨论
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（二）基本内容
2、中试研究的有关问题
中试研究设备与生产设备的技术参数 应基本相符。
中试样品如用于临床研究，应当在符 合《药品生产质量管理规范》条件的 车间制备。
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中试研究的批次
一般要求
申报临床研究时，应提供至少1批稳定 的中试研究数据，包括批号、投料量、 半成品量、辅料量、成品量、成品率等。
中试研究一般需经过多批次试验，以达 到工艺稳定的目的。

关于“至少1批稳定的中试数据”和 对批次的讨论
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中试研究规模与批次
补充申请
变更药品规格的补充申请一般不需提供中 试研究资料，但改变辅料的除外。
中试不同。
2、原回流提取、浓缩分步进行，现为
热回流抽提-浓缩机组引起的改变。
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小试、中试工艺参数和质量的比较

工艺参数改变：程度、原因等 质量改变：

关注中试工艺和小试工艺的异同，
同时应关注变化对产品质量的影响
程度。
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资料整理

提供的资料简单甚至有误——缺乏评价
的客观基础，导致发补，延误注册进程。
中试研究是对实验室工艺合理性的验 证与完善 是保证工艺达到生产稳定性、可操作 性的必经环节
直接关系到药品的安全、有效和质量
可控。
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中试研究的意义

根据中试研究结果制订或修订中间体和 成品的质量标准。


为大生产设备选型提供依据。
根据原材料、动力消耗和工时等进行初 步的技术经济指标核算等。
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进行中试研究的前提条件

工艺路线已确定。

小试的工艺考察已完成，工艺过程及工 艺参数已确定。 如： 提取（时间、方法、 溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温 度）、中间体和成品的质量控制等。
小试工艺基本可行、稳定。 原料、中间体和产品的质量控制方法已 建立。 ——成熟的小试是进行中试的最主要的基 础
为什么这样定?
1000个制剂单位：制剂单位为“粒、
片、贴、克、毫升”等。
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中试研究的规模
不同剂型和工艺应有所区别:
适当扩大中试规模
装量大于或等于100ml的液体制剂
适当降低中试研究投料量 1、有效成分、有效部位为原料 2、 以全生药粉入药的制剂等 ——均要达到中试研究的目的；半成品 率、成品率应相对稳定
出膏率(%)
46.50
44.80
34 44.60
例：
批 号 药材总重（kg） 总重（kg） 半 生药细粉重（kg） 成 干浸膏得重（kg） 品 干浸膏得率（％） 加入淀粉量（kg） 胶囊数（粒） 成 品 平均粒重（g/粒） 成品率（％） ****0605 ****0305 ****0612
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例：
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五、结 语
以上是对中试研究技术指导原则 的基本共识。只要我们遵循药物研发 的科学规律，对中试工艺进行有效的 研究，重视制备工艺的全程控制，才 能规避研发风险，顺利实施大生产。
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对上述内容的理解及说明
改变装量规格的一般不提供中试生产数据， 多数补充申请需要提供。
举例：增加装量规格、有糖型颗粒改为无 糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等 。
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中试研究的质量控制
中试研究过程中应考察各关键工序的 工艺参数及相关的检测数据，注意建立 中间体的内控质量标准。
半成品和成品的质量检查 与含量测定相关的药材，应提供所用 药材及中试样品含量测定数据，并计算 转移率。
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三、主要内容
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（一）概述－1
明确了中药、天然药物中试研
究的概念
中药、天然药物中试研究是指在实 验室完成系列工艺研究后，采用与生产 基本相符的条件进行工艺放大研究的过 程。
中试研究是小型生产模拟和放大试验。
目的：实现工业化生产，并使样品质量 相对稳定、可控。
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（一）概述－2
强调了中试研究的重要意义
剂型不同，工艺研究过程中的关键控制
点不同。 例：颗粒剂、口服液、注射液
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主要考察内容
原药材、辅料要符合要求 药材、辅料有无法定标准
注意药材品种 依法检验、自建检测方法及结果是否符 合要求
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关键工艺技术参数的考察
以小试结果为基础，结合设备，进行工 艺优化，不同工艺，质控点不同。 提取工艺：浸膏得量/率、有效成分/ 指标成分含量 分离、纯化工艺：如醇沉工艺：醇沉 浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、 静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防 爆措施、环保等 浓缩、干燥工艺：方法、 温度、时 间等 成型工艺：方法、辅料等