雄激素拮抗剂和前列腺癌

问题（四）
雄激素拮抗剂撤退综合征
1993年Scher和Kelly最早观察到应用氟他胺以达到最大雄激素阻断后出现
病情恶化的患者中，约40%撤除氟他胺后，患者病情从生化或临床上出现缓解。 这种缓解以撤停缓退瘤后血浆PSA水平下降50%为特征，并可能持续1年以上。 该现象术语称之为氟他胺撤停综合征。以后的研究有发现，在停用康士得或非 类固醇雄激素拮抗剂的患者中约20%也会发生这一综合征。因此，现在我们称
同样，Kucuk在对44名手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者加用康士得后， 9名（20％）患者出现PSA下降50％或者更多。
Kucuk O, Urology. 2001 Jul;58(1):53-8 . Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235).
血浆睾酮（T） 双氢睾酮（DHT） 促黄体生成素（LH） 雌二醇（E2） 前列腺体积 乳房肿大
↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↑
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓↓
前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响
方式 正常血睾水平 血睾酮（ng/ml） 5.72 ± 1.35 ng/mL (19.8 ± 4.7 nmol/L) 达到最低点时间 参考文献 Coffey（1992）
3、patients treated with nonsteroidal* and steroidal antiandrogens seem to have lower survival rates. 三、单纯雄激素拮抗剂或类固醇雄激素拮抗剂与手术去势相比，患者（2 年）生存率较低。（nonsteroidal包括氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d）
DES：3mg/d. NSAAs包括氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d. Antiandrogens包括 NSAAs以及cyproterone(类固醇雄激素拮抗剂）
结论（一）：
1、cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens.
雄激素拮抗剂和前列腺癌
孙颖浩
上海长海医院泌尿外科
前列腺癌激素治疗
去势治疗（Castration）
雄激素Biblioteka Baidu抗剂（Anti-androgen）
全雄阻断（TAB）
最大雄激素阻断（MAB）
联合激素治疗（CAB）
Charles Brenton Huggins Nobel Prize in Medicine, 1966
Urology. 1998 Mar;51(3):389-96. Eur Urol. 1998;33(5):447-56 .
问题（二）
去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何？
Fujikawa对手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者，加用氟他胺，结果表明： 那些在手术或药物去势治疗后，PSA水平降至<4ng/ml水平的前列腺癌患者，前列腺 癌复发后加用氟他胺有效。
抗雄激素药物
单纯雄激素拮抗剂
仅有竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体 位点的作用，同时可以竞争性的抑制下丘脑的 负反馈抑制作用，因此引起继发性的下丘脑 GnRH及LH的分泌增加，从而刺激睾酮的分泌。 代表药物：氟他胺（福至尔）、尼鲁米特和比 卡鲁胺（康士得）。
抗雄激素药物的内分泌作用的比较
作用结果 单纯雄激素拮抗剂 类固醇雄激素拮抗剂
雄激素拮抗剂的作用机制（一）－雄激素和雄激素受体

男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞
以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素
主要为睾酮，约占血浆睾酮的95％左右，是男性雄激素的 主要来源。虽然只有5％的血浆睾酮来源于的类固醇，但
是前列腺中的DHT却有10－40％来源于肾上腺。
3mg/day flutamide CPA
0.2-0.5 正常水平的1.5倍 正常水平的25%
问题（一）
雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？
Seidenfled对MEDLINE, Cancerlit, EMBASE, Cochrane Library databases 等几 个数据库中1966年3月－1998年8月共1477篇文献，6600名患者的数据统计分析结果 如图：
雄激素拮抗剂的作用机制（二）－雄激素和雄激素受体
雄激素作用于靶细胞是 通过雄激素受体介导的 。雄 激素受体广泛存在于全身各 组织中，也广泛分布在前列 腺上皮细胞及部分基质细胞 中。DHT同雄激素受体的结 合能力要比睾酮对雄激素受 体的结合能力大4-5倍。DHT 结合到特定基因启动区域并 激活雄激素受体，从而调节 转录，指导蛋白合成、细胞 生长和分化。 如果不能与雄激素受体 结合，雄激素就不能发挥其 生物学效应。
雄激素拮抗剂
抗雄激素药物的分类－Pure Antiandrogens and Steroidal Antiandrogens
类固醇雄激素拮抗剂
竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体位点， 同时作为一种孕激素，可以直接抑制垂体LH的 产生，降低睾酮的产生。代表药物：醋酸氯羟 甲基孕酮（醋酸色普龙，CPA）
1、Maximal androgen blockade for patients with metastatic prostate cancer: outcome of a controlled trial of bicalutamide versus flutamide, each in combination with luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy. Casodex Combination Study Group. Urology. 1996 Jan;47(1A Suppl):54-60; discussion 80-4. 2、Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group. Urology. 1997 Sep;50(3):330-6. 3、A controlled trial of bicalutamide versus flutamide, each in combination with luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy, in patients with advanced prostate cancer. Casodex Combination Study Group. Urology. 1995 May;45(5):745-52. 4、A controlled trial of Casodex (bicalutamide) vs. flutamide, each in combination with luteinising hormone-releasing hormone analogue therapy in patients with advanced prostate cancer. Casodex Combination Study Group. Eur Urol. 1996;29 Suppl 2:105-9.
结论（二）
1、These results suggest that no treatment is better than orchiectomy and that some treatments seem to be less effective. 一、所有的治疗中手术去势的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治疗 的“金标准”。 2、DES and LHRH agonists as a class are essentially equivalent to rchiectomy 二、乙烯雌酚（3mg/day）与LHRH类似物的治疗效果与手术去势的治疗 效果基本等同。
一、单纯雄激素拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比，患者的生存率无差别
2、No trials directly compared different nonsteroidal antiandrogens. The meta-analysis found a hazard ratio compared with orchiectomy of 1.2027 (CI, 0.973 to 1.487) for bicalutamide and 1.9583 (CI,0.369 to 10.394) for flutamide. 二、没有康士德和氟他胺数据的直接对比，如果分别与手术去势相比， 康士德的hazard ratio 是1.2027，而氟他胺是1.953 。
Fujikawa K，Prostate-specific antigen levels and clinical response to flutamide as the second hormone therapy for hormone-refractory prostate carcinoma.Eur Urol. 2000 Feb;37(2):218-22.
testosterone enters the cell and is reduced to 5αdihydrotestosterone (DHT) by 5αreductase.DHT binds to the androgen receptor, and the complex moves into the nucleus, where transcription control of Androgen dependent genes occurs.
多数研究并不支持单独应用雄激素拮抗剂治疗前列腺癌。
结论（三）
研究康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d的剂量分别与去势治 疗相对比的文献，有如下结论：
1、康士得50mg或100mg/日治疗前列腺癌的效果不如去势治疗。 2、对于M0期的前列腺癌康士得150mg/日 可以达到与去势治疗相 同的生存率（随访4年-200周）。 3、对于M1期前列腺癌康士得150mg/日的效果不如去势治疗。
4、Most trials that compared an antiandrogen with DES or orchiectomy favored the control arm or found no significant difference. 四、大多数的研究显示雄激素拮抗剂的治疗失败时间与手术去势和乙烯 雌酚相比无明显统计学差异。
手术去势
正常水平5－10％
0.2(<0.2nmol/)
8.6 ± 3.2h
Lin et al(1994)
LHRH类似物 乙烯雌酚 1mg/day
0.2(<0.2nmol/)
3－4week
Campbell’s urol(8th)
0.8 0.75
第7天测定 第4周测定 38.3 ±15.5days
Maclder et al(1972) Sheaver et al(1973) Lin et al(1994) Campbell’s urol(8th) Campbell’s urol(8th)
去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂部分患者有效
问题（三）
MAB中的雄激素拮抗剂
Casodex Combination Study Group的一组研究表明，在前列腺
癌的MAB治疗中（手术去势或药物去势＋氟他胺或康士得），尽管合
用康士得服用方便并表现出更好的耐受性，但是无论合用康士得还是氟 他胺，两组的生存率无明显差别。