酶的竞争性抑制机制共31页文档
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
大部分突变妨碍激酶形成能与imatinib结合的非活化构象 ，从而产生耐药性 。
5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介
Bcr-Abl的突变体T315I
特征：它几乎对当前所有被批准的 CML 治疗药物
突变位点：ABL 激酶域中315 位苏氨酸突变为异亮 氨酸，使 gatekeeper周围的环境由亲水性变成疏水 性。T315I gatekeeper突变导致伊马替尼结构中苯 胺的 H 不能与苏氨酸中的 O 形成氢键
现状：针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一 个热点
5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介
非常感谢老师给予的指导和帮助！ 请老师、同学们批评指正！
更多精品资请访问
更多品资源请访问
非受体型酪氨酸激酶 Src、Tec、Csk、Fes、Abl 、Syk/ZAP-70、Fak和JAK。 (NRTK)
2、酪氨酸激酶家族
FDA批准用于临床使用的激酶抑制剂
2、酪氨酸激酶家族
Bcr-Abl 基因融合 2、abl tyrosne kinase
2、abl tyrosne kinase
2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
占据别构位点抑制-1
1、竞争性抑制的类型
占据别构位点抑制-2
1、竞争性抑制的类型
药物作用的基本特点
a、药物对受体的作用是可逆的。 但达到其最大作用后，其药理活性逐渐降低。
b、药物与受体的反应，其分子没有化学上的改化 在结构上药物与受体构象的契合所形成的键一般较弱，
包括：离子键，极性键，氢键，疏水键和范德华力。
第二类ATP竞争性抑制剂 4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
4、 tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
Comparison of the general properties of type I and type II kinase inhibitors
Scheme I. Schematic diagram of the interactions between MnAMP-PNP and catalytic subunit, inhibitor peptide or water molecules. Dashed lines correspond to hydrogen bonds (<3.5 A), thin solid lines indicate metal-ligand bonds.
2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
A 3、abl tyrosne kinase 的 第一类竞争性抑制机制
Fig. 3. Stereo representation of the binding of AMP-PNP with the glycine-rich flap. Green dashed lines represent i3n、terambol tleyrcouslanrehkyindarosgee的n b第on一ds类. 竞争性抑制机制
汇报主要的内容
1、竞争性抑制的特点和类型； 2、酪氨酸激酶家族；
abl tyrosne kinase 的 立体结构； 3、abl tyrosne kinase的第一类竞争性抑制机制； 4、abl tyrosne kinase的第二类竞争性抑制机制； 5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介；
Bcr-Abl的突变体 磷酸结合点突变:即 P-loop(包括G250E、Q252R、Y253 F/H 和E255K/V) ； Imatinib结合位点突变:破坏了范德华力(包括 V289A、F311L 、 T315I和F317L)； 催化域附近的突变(M315T和 E355G)； 活化 loop 突wenku.baidu.com:能控制激酶的活化(H396R/P)。
c、药物对细胞是短暂的作用。 在多数情况下，受体与药物分子反应并不能永久性的
改变受体，当药物在细胞中的浓度降低时，药物-受体之 间的结合变弱，药物就停止作用了。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)催化的生理反应
受体型酪氨酸激酶 (RTK)
表皮生长因子受体(EGFR)家族 胰岛素受体家族(IR) 血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族
竞争性抑制的特点
特点： 1)抑制剂与酶结合是可逆的 2)抑制剂与底物结构相似 3)其抑制程度取决于底物及抑制剂的相对浓度
E+S + I
k5 k4 EI
k1 ES k2
1 v
E+P
抑制剂 无抑制剂
-1 Km
1 Vmax
-1 Km
[I (1+
Ki
])
0
1 [S]
竞争性抑制双倒数曲线
占据活性位点抑制
1、竞争性抑制的类型
5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介
Bcr-Abl的突变体T315I
特征：它几乎对当前所有被批准的 CML 治疗药物
突变位点：ABL 激酶域中315 位苏氨酸突变为异亮 氨酸，使 gatekeeper周围的环境由亲水性变成疏水 性。T315I gatekeeper突变导致伊马替尼结构中苯 胺的 H 不能与苏氨酸中的 O 形成氢键
现状：针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一 个热点
5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介
非常感谢老师给予的指导和帮助！ 请老师、同学们批评指正！
更多精品资请访问
更多品资源请访问
非受体型酪氨酸激酶 Src、Tec、Csk、Fes、Abl 、Syk/ZAP-70、Fak和JAK。 (NRTK)
2、酪氨酸激酶家族
FDA批准用于临床使用的激酶抑制剂
2、酪氨酸激酶家族
Bcr-Abl 基因融合 2、abl tyrosne kinase
2、abl tyrosne kinase
2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
占据别构位点抑制-1
1、竞争性抑制的类型
占据别构位点抑制-2
1、竞争性抑制的类型
药物作用的基本特点
a、药物对受体的作用是可逆的。 但达到其最大作用后，其药理活性逐渐降低。
b、药物与受体的反应，其分子没有化学上的改化 在结构上药物与受体构象的契合所形成的键一般较弱，
包括：离子键，极性键，氢键，疏水键和范德华力。
第二类ATP竞争性抑制剂 4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
4、 tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制
Comparison of the general properties of type I and type II kinase inhibitors
Scheme I. Schematic diagram of the interactions between MnAMP-PNP and catalytic subunit, inhibitor peptide or water molecules. Dashed lines correspond to hydrogen bonds (<3.5 A), thin solid lines indicate metal-ligand bonds.
2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
2、abl tyrosne kinase 的 立体结构
A 3、abl tyrosne kinase 的 第一类竞争性抑制机制
Fig. 3. Stereo representation of the binding of AMP-PNP with the glycine-rich flap. Green dashed lines represent i3n、terambol tleyrcouslanrehkyindarosgee的n b第on一ds类. 竞争性抑制机制
汇报主要的内容
1、竞争性抑制的特点和类型； 2、酪氨酸激酶家族；
abl tyrosne kinase 的 立体结构； 3、abl tyrosne kinase的第一类竞争性抑制机制； 4、abl tyrosne kinase的第二类竞争性抑制机制； 5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介；
Bcr-Abl的突变体 磷酸结合点突变:即 P-loop(包括G250E、Q252R、Y253 F/H 和E255K/V) ； Imatinib结合位点突变:破坏了范德华力(包括 V289A、F311L 、 T315I和F317L)； 催化域附近的突变(M315T和 E355G)； 活化 loop 突wenku.baidu.com:能控制激酶的活化(H396R/P)。
c、药物对细胞是短暂的作用。 在多数情况下，受体与药物分子反应并不能永久性的
改变受体，当药物在细胞中的浓度降低时，药物-受体之 间的结合变弱，药物就停止作用了。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)催化的生理反应
受体型酪氨酸激酶 (RTK)
表皮生长因子受体(EGFR)家族 胰岛素受体家族(IR) 血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族
竞争性抑制的特点
特点： 1)抑制剂与酶结合是可逆的 2)抑制剂与底物结构相似 3)其抑制程度取决于底物及抑制剂的相对浓度
E+S + I
k5 k4 EI
k1 ES k2
1 v
E+P
抑制剂 无抑制剂
-1 Km
1 Vmax
-1 Km
[I (1+
Ki
])
0
1 [S]
竞争性抑制双倒数曲线
占据活性位点抑制
1、竞争性抑制的类型