肌松药的发展、作用及应用进展

Properties of the ideal muscle relaxant
• rapid onset
• flexible/controllable duration of action • no histamine release
• no drug interactions
• useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency • low cost, easy storage, easy administration.
临床麻醉中常用的肌松药
理想肌松药的要求
• • • • • • • • • 作用机理为非去极化阻滞 起效快、时效短 恢复迅速 无蓄积作用 无心血管不良反应 无组胺释放作用 能被抗胆碱酯酶药逆转 高效能 代谢产物无药理活性
琥珀胆碱(Succinylcholine)
• 优点: 起效快, 作用时间短 • 缺点: 肌颤, 肌肉疼痛, 咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压 作用时间延长 高钾和心脏停搏 恶性高热 过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓
阿曲库铵的代谢途径
阿曲库铵
霍夫曼 酯水解
四元酸 四元单丙烯酸盐
N-甲基罂粟碱 四元醇
米库氯铵(Mivacurium)
• • • • • •
短时效双苄异喹啉类 含3个立体异构体 ED95: 0.08mg/kg 起效2~3min, 临床时效15~20min 血浆胆碱酯酶水解,无肝肾依赖 有组胺释放作用
肾功能衰竭
抑制肾脏清除药物 或其代谢产物 降低血浆酶的活性 影响药物的代谢
清除半衰期延长 肌松药作用时间延长
正常与肾衰患者肌松药药代学参数
肌松药 血浆清除率 (ml/kg/min) 正常 肾衰 三碘季酚铵 1.2 0.24* 双甲基筒箭毒 1.2 0.4* 筒箭毒碱 2.4 1.5 潘库溴铵 74 20* 哌库溴铵 2.4 1.6* 杜什溴铵 2.7 1.2* 维库溴铵 3.2 2.6 罗库溴铵 2.9 2.9 阿曲库铵 6.1 6.7 顺式阿曲库铵 293 254 米库氯铵 3.8 2.4* 分布容积 清除半衰期 (ml/kg) (min) 正常 肾衰 正常 肾衰 240 280 132 750* 472 353 300 684* 250 250 84 132 148 236* 97 475* 309 442* 137 263* 220 270 99 221* 510 471 117 149 207 264 71 97 182 224 21 24 4520 4650 30 34.2 227 244 68 80
潘库溴铵(Pancuronium)
• • • • • • 双季铵长时效甾类 ED95: 0.05mg/kg 起效: 3~5min, 临床时效: 70~80min 主要经肝肾代谢和清除 反复给药或连续输注有蓄积作用 轻度解迷走及儿茶酚胺释放作用
哌库溴铵(Pipecuronium)
• • • • • • 长时效甾类 强度约1~1.5倍于潘库溴铵 ED95: 0.045mg/kg 起效时间3.5min, 临床时效70~110min 主要以原型经肾脏排出,少量经胆汁 无心血管反应及组胺释放
箭毒的发现
Bernard的错误结论：
箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根
学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板
1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq 揭示箭毒奥秘： 箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹
箭毒的临床应用
1859年，箭毒用于治疗术后破伤风患者 1869年， 箭毒用于治疗癫痫患者
肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放
代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。
其他肌松药的合成与应用
外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求
1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium)
1982年，阿曲库铵(artacurium)独特的Hofmann降解
1988年，研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床 1989年，研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床 1991年，杜什溴铵(doxacurium) 1994年，研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床 1999年，瑞库溴铵(rapacuronium), 2001年停用
1941年，用于治疗肌肉痉挛、士的宁中百度文库惊厥
1942年1月23日，加拿大蒙特利尔Homeopathic医院
Griffith 和 Johnson 医生首次将箭毒用于临床麻醉
报道25例环丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的经验 1943年，Cullen医生报道了131例全麻手术患者，给予右旋筒箭毒碱， 麻醉效果满意，确立了箭毒能应用于临床麻醉
ED95(mg/kg) 0.247
起效(min) 5—6
0.21-0.26
4—5
0.056 0.047-0.053
8—9 7—8
各组肌松药的肌松效应(xªs) 组别 剂量 (mg/kg) 0.1 0.2 0.4 T1最大阻滞 (%) 98.2ª1.9 99.5ª2.3 100 起效时间 (min) 5.1ª1.3 2.8ª1.0*# 1.6ª0.4 *#§ 气管插管条件 优 良 中 差 5 7 8 2 1 0 1 0 0 0 0 0
其他肌松药的合成与应用
1948年，合成琥珀胆碱 1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉 1947年，合成了加拉碘铵(gallamine) 随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine)
因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用
1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床
• 开放型离子通道阻滞 eg: 潘库溴铵阻滞离子通道浓度明显高于其与受体竞争的浓度 加拉碘铵, 阿曲库铵, 琥珀胆碱等均有阻滞离子通道作用 维库溴铵阻滞离子通道几乎没有
非竞争性阻滞作用 2)受体脱敏感阻滞
接头后膜受体的敏感性下降
受体与激动剂亲合力增加, 解离延缓
具有正常功能的受体减少 降低神经肌肉兴奋的传递 增强非去极化肌松药的阻滞作用
非竞争性阻滞作用
3)Ⅱ相阻滞 • 概念
• 原因不明, 可能包括:
受体脱敏感阻滞 离子通道阻滞 对接头前膜受体的作用 后膜邻近肌纤维膜内外离子失衡
肌松药的分类
• 阻滞性质: 去极化, 非去极化
• 作用时效: 超短时效, 短时效
中时效,
• 化学结构: 琥珀胆碱 甾类
长时效
苄异喹啉类
接头前膜烟碱样受体
肌松药的发展、作用及应用进展
第二军医大学附属公利医院 郭建荣
内容提要
肌松药的历史 肌松药作用机制 肌松药的分类 肌松药的起效及时效 肌松药的代谢和清除 临床常用肌松药 新非去极化肌松药
箭毒的发现
1516年意大利传教士Anghera
筒箭毒&葫芦箭毒
德国化学家Boehm
箭毒的发现
箭毒的花叶和树
• 顺式阿曲库铵剂量--反应曲线
7 6 5 4 3 1.2
Probit
1.3
1.4
Log Dose(ug/kg)
1.5
1.6
1.7 1.8
顺式阿曲库铵的有效剂量(mg/kg)
ED50 0.031
ED75 0.039
ED90 0.049
ED95 0.056
阿曲库铵 研究 文献 顺式阿曲库铵 研究 文献
多库氯铵(Doxacurium)
• • • • •
长时效双苄异喹啉类 效能最强,ED95:0.025~0.03mg/kg 起效10~14min,临床时效90~120min 主要以原型经肾脏清除 无心血管反应及组按释放作用
新非去极化肌松药
• 顺式阿曲库铵(Cisatracurium)
• 商品名:赛肌宁(Nimbex) • 化学名称: (1R,2R)-2-2[五亚甲双(氧碳基乙烯)](1,2,3,4-四氢 6,7-二甲基-1-藜芦基苄异喹啉)二苯磺 酸盐 • 分子式: C65H82N2O18S2 • 分子量: 1243.49 • 阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占15%)
• 到目前为止还仅仅是一种假设
• 60年代初,Koelle等首先提出 • 生理作用: 正反馈机制 Ach + 接头前膜受体: 促进Ach的转运和释放, 满足肌纤维对高频刺激的反应

非去极化肌松药+接头前膜受体: 影响正反馈机制,
Ach转运和释放减缓, 阻滞程度增加, 肌张力降低
起效时间
• 概念 • 影响因素
中时效甾类 ED95: 0.3mg/kg 起效60~90s, 临床时效25~40min 主要经肝胆清除,少量经肾脏 轻微解迷走作用 无组胺释放
阿曲库铵(Atracurium)
• • • • • • • • 中时效苄异喹啉类 含10个同分异构体 ED95: 0.23~0.25mg/kg 起效3min, 临床时效25~40min Hofmann降解及非特性酯酶水解 对肝肾功能依赖小 有组胺释放作用 N-四氢甲罂粟碱兴奋中枢
箭毒的发现：两个有趣的实验
1811年，英国Bancroft 和 Brodie 驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止 1857年，法国生理学家Bernard 青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉
箭毒的可怕结果：
中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地 死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死 亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。
药物效能: 反比
药物剂量: 正比
注约速度: 正比
病人循环功能等
作用时效
• 临床作用时间(Dur25): Th25%恢复 • 药理学作用时间(Dur90):Th90%恢复 • TOF比值70: T4 / T170%恢复
• 恢复指数: T125%恢复~T175%恢复
肌松药的代谢和清除途径
肌松药 琥珀胆碱 米库氯铵 Rapacuronium (ORG9487) 维库溴铵 罗库溴铵 阿曲库铵 顺式阿曲库铵 时效 超短 短 短 中 中 中 中 清除 肾脏 肝脏 血浆胆碱酯酶 <2% 无 血浆胆碱酯酶 <5% 无 3-OH衍生物 20% 未知 (ORG9488) 肝脏(30~40%) 40~50% 50~60% 主要经肝脏 < 10% >70% 霍夫曼及酯水解 10~40% 无 霍夫曼及酯水解 16% 代谢
Two approaches towards idea muscle relaxant
To find
Better NMBAs
Better reversal agents
GW280430A G-1-64 TAAC3 SZ1677
Sugammadex
肌松作用的机制
• 部位: 神经肌肉接头处或横纹肌运动终板
维库溴铵(Vecuronium)
• • • • • • • 单季铵中时效 ED95: 0.04~0.05mg/kg 起效2~3min, 临床时效25~40min 以原型或代谢产物经肝肾清除 3-羟衍生物具有肌松效应 长时间应用有蓄积作用 无心血管反应及组胺释放
罗库溴铵(Rocuronium)
• • • • • •
• 受体: 突触后受体: 肌纤维兴奋与收缩
突触前受体: 参与运动神经的刺激
其它部位受体: 心脏与植物神经系统
与不良反应有关
神经肌肉接头
接头后膜受体
竞争性阻滞作用
非去极化肌松药的阻滞作用
• 与乙酰胆碱竞争受体, 剂量依赖 • 受体构型不改变, 离子通道不开放 • 可逆的动态结合, 不利于乙酰胆碱 • 可为抗胆碱酯酶逆转
肌松药的代谢和清除途径
肌松药 时效 代谢
长 长 长 长 长 长 长
筒箭毒碱 双甲基筒箭毒 阿库氯铵 三碘季酚铵 潘库溴铵 哌库溴铵 杜什溴铵
清除 肾脏 肝脏 无 80% 20% 无 >98% <2% 无 80~90% 10~20% 无 100% 0% 肝脏(10~20%) 85% 15% 约10% >90% <10% 无 >90% <10%
• 逆转后, 肌松药残留在N-M-J处
竞争性阻滞作用
去极化肌松药的阻滞作用
• 类似Ach的作用
• 不为胆碱酯酶分解 • 终板膜持续去极化(化学兴奋膜) • 邻近肌纤维膜Na+通道先开放后失活 • 其余肌纤维膜处于静息状态
• 眼外肌除外
非竞争性阻滞作用
1)离子通道阻滞 • 概念
• 关闭型离子通道阻滞, 有待研究