2014年十七章-合成抗菌药分析

（2）紫外分光光度法 ChP2010诺氟沙星乳膏含量的UV测定。
（3）高效液相色谱法 盐酸洛美沙星：戊烷磺酸钠离子对 HPLC测定 左氧氟沙星：高氯酸钠离子对 HPLC测定
第二节 磺胺类药物分析
磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的 新纪元 –使死亡率很高的细菌性传染疾病得 到控制.
一、化学结构与性质
（1）非水溶液滴定法 ChP2010吡哌酸的非水溶液滴定测定
【含量测定】取供试品约0.2g，精密称定， 加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴 ，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显 纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正 。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 30.33mg的C14H17N5O3。
OO
F
OH
N HN
N
诺氟沙星
左氧氟沙星
理化性质
1.酸碱两性: 含有羧基和碱性氮原子， 故显酸碱两性，易溶于酸和碱。
R2
O
R3
5
X6
7
8 R4
4 3
2 1 N
COOH
R5
R1
2.紫外吸收光谱特征
3.旋光性：左氧氟沙星具有旋光性，氧氟 பைடு நூலகம்星、环丙沙星等无旋光性。
4.分解反应：遇光照可分解，使用前后均 应注意避光。
(1)基本结构——对氨基苯磺酰胺
H2N
SO2NH2
芳伯氨基
极弱碱性
磺酰胺基
弱酸性
H2N
N
SO2NH
N
嘧啶环
磺胺嘧啶（SD）
O CH3
H2N
SO2NH N
5-甲基异噁唑 磺胺甲噁唑（SMZ）
(2) 理化性质
1.性状 本类药物多为白色或类白色结晶性 粉末。
在水中几乎不溶，溶于盐酸或氢氧化 钠溶液，易溶于乙醇、丙酮。
一、典型药物的结构 H2N
SO2NH2
二、化学性质：酸碱两性、芳伯氨基反应、 磺酰胺的反应
三、鉴别：硫酸铜（黄绿-紫）； 芳香第一胺（猩红）
四、含量测定：HPLC、非水溶液滴定法、永
3. 非水溶液滴定法 磺胺异噁唑原料药及片剂
磺胺异噁唑片
【含量测定】取磺胺异噁唑片20片，精密称定 ，研细，精密称取细粉适量(约相当于磺胺异 噁唑0.5g)，加二甲基甲酰胺40ml使溶解，加 偶氮紫指示液 3 滴，用甲醇钠滴定液 (0.1mol/L)滴定至溶液恰显蓝色，并将滴定的 结果用空白试验校正。每1ml甲醇钠滴定液 (0.1mol/L)相当于26.73mg的C11H13N3O3S。
OH β-萘酚
偶氮化合物
橙黄色 ~ 猩红色
3. 钠盐反应 4. 高效液相色谱法 5. 红外分光光度法
三、杂质检查
• 一般杂质： –氯化物、炽灼残渣、重金属。 –酸度 –溶液的澄清度与颜色 • 特殊杂质
四、含量测定 • 高效液相色谱法 • 滴定法： 非水溶液滴定法、永停滴定法
1.高效液相色谱法
H2N
SO2NH2
7. 取代杂环的特性
• 含氮杂环 在酸性条件下，可与生物碱沉 淀剂发生沉淀反应
二、鉴别试验
1、金属离子的取代反应 与硫酸铜的成盐反应 活泼H
磺胺甲噁恶唑 CuSO4 ↓草绿
磺胺嘧啶
NaOH
↓黄绿 →↓紫色
2、重氮化—偶合反应 芳伯氨基
磺胺甲恶唑 磺胺嘧啶
NHaCNlO2
重氮盐
ChP2010检查喹诺酮类药物有关物质主要 采用HPLC法
左氧氟沙星光学杂质（右氧氟沙星）的检查
配合交换手性流动相法： 手性配位体与金属离子生 成配合物，与对映体发生 交换，生成一对可逆的非 对映体复合物。
1.右氧氟沙星；2.左氧氟沙星
四、含量测定 非水溶液滴定法 紫外分光光度法 高效液相色谱法
5.与金属离子络合反应: 极易和金属离子如钙、 镁、铁、锌等形成螯合物
3,4-位羧基和羰基
R2
R3
5
X6
7
8 R4
O
4 3
2 1 N
COOH
R5
R1
二、鉴别试验
1.与丙二酸的反应
喹诺酮类药物为叔胺化合物，与丙二酸在酸酐
中共热时，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现。
R2
O
R3
5
X6
7
8 R4
4 3
2 1 N
• 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类)
• 第四代(1997-)
莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类)
第一代喹诺酮类抗菌药
OO OH
NN
萘啶酸
第二代喹诺酮类抗菌药
OO
N
OH
N NN HN
吡哌酸
第三代喹诺酮类抗菌药
• 氟喹诺酮类
– 6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基
COOH
R5
R1
示例: ChP2010 诺氟沙星乳膏的鉴别
【鉴别】 取含量测定项下供试品溶液 5ml，置水浴上蒸干，残渣中加丙二酸 约50mg与酸酐1ml, 在水浴中加热约10 分钟，溶液显红棕色。
2、紫外-可见分光光度法 3、薄层色谱法 4、高效液相色谱法 5、 红外光谱法
三、特殊杂质检查
有关物质: 工艺杂质、降解产物
（2）熔融变色 不同的磺胺类药物以直火加热熔融 后，可呈现不同的颜色。 如磺胺可显紫蓝色，磺胺嘧啶显红 棕色等。
3. 具有酸碱两性
H2N
SO2NH2
碱性
酸性 pKa: 7~8
4. 芳伯胺基反应
重氮化-偶合反应 氧化反应
H2N
SO2NH2
5. 磺酰氨基的反应 沉淀反应
H2N
SO2NH2
6 . 苯环上的反应 卤代反应
示例：ChP2010复方磺胺嘧啶片含量的 HPLC测定
流动相：乙腈-0.3%醋酸铵（20:80）
2. 永停滴定法 （亚硝酸钠滴定法）
ChP2010规定磺胺嘧啶钠、磺胺嘧啶锌 、磺胺甲噁唑、磺胺多辛和磺胺醋酰 钠等原料药和制剂、磺胺嘧啶原料药 采用永停滴定法。
磺胺多辛
【含量测定】精密称定磺胺多辛约0.6g，置烧杯中，加 水40ml与盐酸溶液(1→2)15ml，置电磁搅拌器上，搅 拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂-铂电极后，将滴定 管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液 (0.1mol/L)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将 滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并 入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转， 并不再回复，即为滴定终点。
第十七章 合成抗菌药物的分析
第一节 喹喏酮类药物的分析
一、化学结构与性质
R2
O
R3
5
X6
7
8 R4
4 3
2 1 N
吡啶酮酸
COOH
R5
R1
4-喹诺酮
【发展概况与分代】
分代
代表药
第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)
• 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）