甲状腺功能亢进的三种治疗方法选择

・专家讲座・
甲状腺功能亢进的三种治疗方法选择
何双涛张进安”
（复旦大学附属金山医院内分泌科上海２０１５０８） 摘要甲状腺功能亢进（甲亢）是常见的内分泌代谢性疾病，其中最常见的病因是Ｇｒａｖｅｓ病（ＧＤ）。ＧＤ的治疗 主要有抗甲状腺药物，ⅢＩ以及手术治疗三种方法。抗甲状腺药物和ｎ，Ｉ是目前治疗甲亢的常用方法，而手术治疗较少 用。抗甲状腺药物因为治愈率较低及存在不良反应，在北美不作首选治疗，而在欧洲和亚洲则使用相对较多。在北美首 选¨一Ｉ治疗甲亢，但引起的甲状腺功能减退常见，另外还有引起突眼或加重突眼的风险。在我国，”１Ｉ治疗甲亢渐成趋势，
ＨＥ Ｓｈｕａｎｇｔａｏ，ＺＨＡＮＧ Ｊｉｎａｎ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｊｉｎｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１５０８，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｔｈｅ ａｎｔｉ—ｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｉｓ ３１Ｉ
ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ｗｈｉｌｅ
ｃｕｒｅ
ｔｈｅ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｌｅｓｓ ｕｓｅｄ．Ｉｔ ｉｓ ｎｏｔ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｃｈｏｉｃｅ ｆｏｒ ＡＴＤ ｉｎ
Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｗ
“通讯作者简介：张进安，主任医师、教授、博士 研究生导师，复旦大学附属金山医院内分泌科．风湿科 主任，大内科主任，擅长内分泌疾病、风湿性疾病的诊治，
对自身免疫甲状腺病有深入研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｊｉｎａｎ＠
ｈｏｔｍａｉｌ．ｔｏｍ
１抗甲状腺药物
上海医药２０１６年第３７卷第２期（１月下）
万方数据
ａ
ｃｏｍｍｏｎ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ
ａｒｅ
ｃａｕｓｅ
ｉｓ Ｇｒａｖｅｓ
ｇｓ（ＡＴＤ），１
ａｎｄ
ｓｕｒｇｅｒｙ
ｔｈｒｅｅ ｍａｉｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＧＤ．Ａｍｏｎｇ ｔｈｅｍ，ＡＴＤ
３
ｄ以上。－３１Ｉ治疗甲亢前，建议采用甲状腺静态显像或
甲状腺超声检查进行甲状腺质量测定。目前多采用单次 剂量法，为保证充分吸收，口服１３１Ｉ前至少禁食２ ｈ，服 ¨・Ｉ后应适量饮水，２ ｈ后可以进食。 ＧＤ治疗的理想目标是甲状腺功能恢复正常，但对 于・，－Ｉ治疗ＧＤ，既能纠正甲亢又不会造成甲状腺功能减
起甲状腺激素生成和释放增多所致１２１。ＧＤ可发生于任 何年龄段，但多见于３０—５０岁女性，女性与男性的发病 比例为５～１０：１ｔ引。ＧＤ在我国的患病率和发病率较高， 是目前常见的内分泌代谢性疾病之一。我国的一项前瞻 性研究对轻度碘缺乏地区、碘充足地区和碘过量地区的 １４周岁及以上社区人群进行了筛查和随访，显示三个地 区ＧＤ的患病率分别为１．４％、１．３％和１．１％，５年累积
１２
上海医药２０１６年第３７卷第２期（１月下）
万方数据
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退（甲减）的理想剂量几乎不存在，甚至目前已将甲减 作为・，－Ｉ治疗甲亢的目标。最终１３１Ｉ的治疗效果受多种因 素影响，ＧＤ患者会逐渐由于自身免疫因素（如淋巴细 胞浸润和甲状腺自身免疫破坏等）而出现白发性甲减， 年发生率为２％～３％。有研究显示，无论１３１Ｉ剂量如何， 在治疗后１０年有５０％以上的患者会出现甲减【１２】。另外， ¨・Ｉ治疗甲亢有加重突眼的风险，故合并甲亢突眼的患者， 尽量不选用１３１Ｉ治疗。有研究【”】显示，１３１Ｉ治疗ＧＤ的 一次性治疗缓解率为５０％～８０％，总有效率达９５％以上。 治疗后复发率为１％一４％，无效率为２％－－４％。与其他方 法相比，ｎ・Ｉ治疗ＧＤ的整体有效率较高，同时亦有较高 的价格效益比【１４】。 我国医师在甲亢治疗中主要秉持相对保守的治疗态 度和尽可能追求甲状腺功能正常化的治疗理念，这使我 国ｎ・Ｉ治疗更趋于个体化、低剂量治疗。研究显示，个体化、 低剂量治疗可延缓甲减发生，改善患者的生存质量，但 也易出现治疗剂量不足、延误甲亢缓解和甲亢复发率增 高等问题【坦，＂】。对于”，１个体化治疗患者的长期获益情况， 尚有待前瞻性、多中心研究。 甲状旁腺功能减退：主要是因为手术时甲状旁腺被切除、 损伤或血供障碍，致使甲状旁腺素（ＰＴＨ）生成不足而 引起，表现为手足搐搦等症状。对于永久性甲旁减，需 要长期补充钙剂以及活性维生素Ｄ制剂，所以术后监测 血钙及甲状旁腺功能水平很有必要。⑤喉返神经损伤： 单侧喉返神经受损可表现为声嘶及发声无力，待日后健 侧声带于发声时可超过中线，并与患侧声带接触，则声 音改善。双侧喉返神经受损伤后不仅有声嘶还会有严重 的呼吸困难。 目前，甲亢首选无创伤性的抗甲状腺药物及１３１Ｉ治 疗，手术治疗相对较少。对于甲状腺肿大有压迫症状或 合并可疑恶性甲状腺结节的甲亢患者，应考虑手术治疗。 ¨－Ｉ治疗ＧＤ的疗效明显优于抗甲状腺药物［１６－１７］，但甲减 的发生率也高。抗甲状腺药物及１３１Ｉ治疗甲亢孰优孰劣
ｍｇ／
在抗甲状腺药物治疗中监测血常规和肝功能非常必 要，但预测粒细胞缺乏或暴发性肝损害的价值有限。因此， 在随诊时要重视三点：①对于发热和出现咽炎的患者必
须查血常规；②服用丙基硫氧嘧啶患者出现痒疹、黄疸、
无胆色粪、茶色尿、关节痛、腹痛、厌食、恶心、严重
疲乏时必须查肝功能；③在用药之前需告知甚至书面告
ｒａｔｅ
ａｎｄ ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｂｕｔ ｉｔ ｉｓ ｍｏｒｅ ｗｅｌｃｏｍｅｄ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎｄ
Ａｓｉａ．Ｔｈｅ ｍａｙ
ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｉｎｄｕｃｅ
ａｓ ｏｒ
ｗｉｔｈ
１
３１Ｉ ｉｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｃｈｏｉｃｅ ｉｎ Ｎｏｒｔｈ
’基金项目：国家自然科学基金资助项目 （８１４７１００４），金山区卫计委科研基金资助项目（ＪＳＫＪ—
ＫＴＭＳ．２０１３．０２）
发病率分别为０．８％、０．６％和Ｏ．６％，患病率和发病率与 碘摄入量无关【４１。 目前ＧＤ治疗主要分为抗甲状腺药物、１３１Ｉ以及手术 治疗三种方法。在美国，１３１Ｉ治疗ＧＤ是首选，但在欧洲 和日本，治疗ＧＤ的首选方法仍是抗甲状腺药物和（或） 手术。本文着重介绍三种治疗ＧＤ的方法。
知患者，在用药期间出现上述症状时应及时就诊，以免 延误诊治。另外，若仅出现皮疹，可尝试将两种抗甲状 腺药物互换使用，或加用抗组胺药物，若皮疹持续或加重， 应停用抗甲状腺药物。
２ ｔ３１１
ｄ，该药半衰期长，故每日１次顿服即可。丙基硫氧嘧啶 的初始剂量为５０～１５０ ｍｇ，３次ｍ，逐渐过渡至维持剂 量５０ ｍｇ，２次／ｄ或３次／ｄ，因该药半衰期短，故需每 日２－３次服用。抗甲状腺药物治疗后第１次随诊时间是 ４周，之后每４－８周随诊１次，待甲状腺功能正常后每 ２－３个月随诊１次，测定游离四碘甲腺原氨酸（Ｔ４）水 平对调整药物剂量最具参考价值。抗甲状腺药物治疗疗 程一般为ｔ２－１８个月，如果从初始剂量过渡到维持剂量， 甲亢无反复或未加重，ＴＳＨ水平亦恢复正常，ＴＲＡｂ阴 性，可考虑停药。一般认为，ＴＲＡｂ阴性提示甲亢缓 解，复发概率低。若甲亢药物治疗满足疗程而停药后又 复发，应行１３１Ｉ治疗或手术治疗。在美国，药物治疗后 有２０％－３０％的患者甲亢不会复发，但在欧洲，５－６年的 药物治疗后有５０％～６０％的患者不会复发。延长甲亢药 物治疗时间是否会降低甲亢的复发率，目前仍不清楚。 但在病情轻、甲状腺小和ＴＲＡｂ阴性患者，药物治疗后 ５０％以上不会复发。 抗甲状腺药物的不良反应主要是血白细胞减少、肝 损害和过敏，一旦出现较重的不良反应，应立即停药。 常见的不良反应症状还有痒疹、黄疸、无胆色粪、茶色 尿、关节痛、腹痛、恶心、呕吐、严重疲乏、发热和咽 炎等，但很多时候这些症状并不明显。因此，在使用抗 甲状腺药物治疗前，应检查患者基础状态的血常规和肝 功能。甲巯咪唑除了上述不良反应外，在妊娠早期使用 该药可能导致新生儿鼻后孔闭锁或食管闭锁。约１／３患 者使用丙基硫氧嘧啶会出现转氨酶升高，严重者引起致 死性爆发性肝坏死，所以美国食品药品管理局已对丙基 硫氧嘧啶的使用发出了警告。长期使用丙基硫氧嘧啶还 可诱发药物性血管炎。 因为甲巯咪唑对肝损伤的不良反应较少，且免疫调 节作用较强，是目前用于甲亢治疗的首选药物，但在妊 娠早期以及甲亢危象时仍首选丙基硫氧嘧啶。
ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｐｏｐｕｌａｒ，ｂｕｔ
ｙｅｔ ｔｈｅｒｅ ｉｓ
ｗｈｉｃｈ ｍｅｔｈｏｄ ｉｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｃｈｏｉｃｅ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｃｕｓｅｓ
ｔｈｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＧＤ．
ＫＥＹ
ＷＯＲＤＳ ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ；ａｎｔｉ－ｔｈｙｒｏｉｄ ｄｒｕｇｓ；ｓｕｒｇｅｒｙ
甲状腺功能亢进（甲亢）指甲状腺激素合成和分泌 增高导致以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢 亢进为主要表现的一组临床综合征。甲亢最常见的病因 是Ｇｒａｖｅｓ病（ＧＤ），占所有甲亢的８０％－８５％ｔ１１。ＧＤ是 一种自身免疫性疾病，是患者体内的促甲状腺激素（ＴＳＨ） 受体抗体（ＴＲＡｂ）刺激甲状腺细胞上的ＴＳＨ受体，引
但是以何种方法作为甲亢首选治疗，目前尚无共识。本文将着重介绍三种治疗ＧＤ的方法。 关键词甲状腺功能亢进抗甲状腺药物手术
中图分类号：Ｒ５８１．１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－１５３３（２０１６）０２－００１１－０３
Ｔｈｒｅｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ
碘是合成甲状腺激素的原料之一，甲状腺滤泡细胞 通过钠／碘转运体（ＮＩＳ）摄取，３ＩＩ，ＧＤ患者的・３１Ｉ摄取 率明显增高。１３１Ｉ在甲状腺内的有效半衰期为３．５－４．５
ｄ，
１次治疗剂量的１３１Ｉ对甲状腺的持续作用时间可达３０－６０ ｄ，甚至更长。ｎ１Ｉ在衰变过程中释放Ｂ射线，其在生物 组织中的平均射程约为０．８ ｍｍ。进入甲状腺后其能量几 乎全部被甲状腺组织吸收。Ｂ射线有较强的电离辐射能 力，使部分甲状腺滤泡细胞变性和坏死，甲状腺激素合 成分泌减少，甲状腺体积也随之缩小，由此达到治疗甲 亢的目的。ｔ３１Ｉ在甲状腺外组织中分布少、滞留时间短， 所以常规治疗甲亢的１３１Ｉ剂量对骨髓、性腺、肝、脾和 胃肠道产生的辐射量很低。 Ｂ－Ｉ治疗甲亢已有７０余年历史。在美国，６９％的成 年患者采用１３１Ｉ治疗，欧洲为２２％，日本为１１％。１３１Ｉ治 疗可以作为成人ＧＤ的首选治疗方法。１３１Ｉ治疗尤其适用 于对抗甲状腺药物过敏或出现其他不良反应、抗甲状腺 药物疗效差或多次复发、有手术禁忌证或手术风险高、 有颈部手术或外照射史、病程较长、老年（特别是有心 血管疾病高危因素者）、合并肝功能损伤、合并白细胞或 血小板减少及合并心脏病等患者。鉴于¨１Ｉ治疗后短期 内甲状腺毒症可能加重，对老年、有合并症特别是心脏 合并症及重症如ＦＴ。水平为正常上限２～３倍的ＧＤ患者， 可考虑在”１Ｉ治疗前应用抗甲状腺药物预治疗Ｌ７－８１，治疗 药物首选甲巯咪唑［９－１１］。１３１Ｉ治疗前至少需停用甲巯咪唑
Ａｍｅｒｉｃａ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔ ｉｎｅｖｉｔａｂｌｙ
ｏｎ
ｃａｕｓｅｓ
ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ａｎｄ
ａｇｇｒａｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｏｓ．Ｉｎ Ｏｕｒ ｃｏｕｎｔｒｙ，ｔｈｅ １３１Ｉ
ｎｏ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｂｅｃｏｍｅｓ
・专家讲座・
抗甲状腺药物主要通过抑制甲状腺激素合成和一定 程度上抑制免疫功能紊乱控制甲亢。抗甲状腺药物的剂 量分为初始剂量、治疗剂量以及维持剂量。当甲状腺功 能达到正常后，使用维持剂量，甲亢缓解后考虑停药。 抗甲状腺药物治疗疗程长，治愈率相对较低，且存在药 物不良反应。 抗甲状腺药物目前主要有甲巯咪唑和丙基硫氧嘧 啶。有研究显示，甲巯咪唑比丙基硫氧嘧啶更具有改 善ＧＤ患者免疫异常的作用【５－６１。甲巯咪唑的初始剂量 为１０－３０ ｍｇ／ｄ，根据病情逐渐过渡至维持量５－１０