肝癌的靶向性介入治疗[可修改版ppt]

一．器官水平的靶向治疗
Konno T等报道了对330例不能手术切除 的原发性肝癌和110例肝转移癌经肝动脉使 用碘化油和碘化油与化疗药的乳剂治疗的 研究：330例原发性肝癌1、2、5年的生存 率分别为85%、52%、34%，110例肝转 移癌1、2、5年的生存率分别为61%、 32%、22%。
李欣等经动物实验证明5-FU白芨微球栓塞后肿瘤 生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。
TACE术后残存肿瘤细胞及正常细胞促生长 类因子表达增强，可导致残存肝癌的复发和 转移潜能增加，使正常的肝组织具备肝癌发 生的土壤
现代药学的系列研究成果
碘化油（lipiodol） 血管栓塞微球（microsspheres）、微囊 (microcapsules) 脂质体（liposomes） 纳米粒（nanoparticles） 磁性微球（magneticmicrosperes） 复合乳剂（multiple emulsion）、微乳 （microemulsion）、细胞载体（cellular carriers） 免疫纳米粒（immune nanoparticles）、免疫 脂质体 （immune liposomes）
50 45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
AI
栓塞前 栓塞后
N=15 tAI=0.711，P>0.05 tPI=5.31，P<0.01 tSPF=2.96，P<0.05
PI
SPF
AI：凋亡指数 PI：增殖指数 SPF：S期细胞比例
肿瘤细胞的生物学行为是在不断变化的，其 对任何治疗有一定的适应能力
三．分子水平的靶向治疗
定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其 它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤 部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的 靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组 织器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的 一种方法。 这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手 段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、 放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的“治 本”功效。
黎维勇等用5-FU白芨微球对11例原发性肝癌患者 肝动脉栓塞后研究表明， 5-FU白芨微球体内过 程符合二室模型，曲线下面积（AUC）和表关分 布容积（Vc）明显增大，分布半衰期(T1/2α)和 消除半衰期（T1/2β）明显延长，分别为对照组 的3.7倍和9.38倍（P＜0.01），清除率降低。
纳米粒是利用天然高分子或合成的化学物 质为载体制成的载药微粒直径1-100nm.依 据结构的不同，可分为纳米球和纳米囊： 药物可包埋或溶解在纳米粒的内部，也可 吸附或偶合在其表面。血管内注射纳米粒 后，纳米粒主要为网状内皮系统（RES）吞 噬。
表皮细胞生因子受体（EGFR）
研究表明，肝癌中存在EGFR的高表达，与肝癌的 形成、生长和发展有密切的关系。EGFR是肝癌复 发和转移的一个重要因素，因此可能成为肝癌治 疗的靶点， 吉非替尼（Gefitinib Iressa）是选择性EGFR酪 氨酸激酶抑制剂，用以治疗多种EGFR表达的肿瘤 均有效。近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝 癌细胞可阻止其生长，还可阻止基质金属蛋白酶9的生成，提示可抑制肝癌的转移。
优点：具有特异性强、疗效显著、基本不 损伤正常组织。 主要包括： 信号转导抑制剂。 新生血管生成抑制剂 单克隆抗体和基因治疗
表皮细胞生因子受体（EGFR）
表皮细胞生因子受体（EGFR）是目前研究 最多的信号传导分子靶点。许多肿瘤细胞 表面有EGFR的表达或高表达，而且往往预 示侵袭性高、进展迅速、预后不良。 EGFR与表皮细胞生长因子（EGF）结合后 可促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞 恶变，还可影响肿瘤血管与间质的生长， 促进肿瘤的转移与复发。
于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（5-FU ELSE） 冻干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约 70%药物浓集于肝。
陈江浩等实验表明阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁脂 纳米粒（NADM）对肝脾表现明显的靶向性，而 血、心、肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚 乳酸缓释纳米粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米 托蒽醌水针剂，给药24小时后药物在肝脏的分布 保持在80%以上，说明药物不仅具有肝靶向性而 且具有缓释性。
药物—大分子结合物（drug-macromolecular conjugates）
药物-配体结合物（drug-ligands conjugates）
药物-单克隆抗体结合物（drug-monoclonal antibody conjugates）等新型DDS(drug deliver systems,DDS)和前体药物，这些DDS 和前体药物可通过介入疗法或静脉注射、口服给 药而使药物相对地浓集于某些病变器官、组织或 细胞。上述这些靶向药物或制剂分别从器官（组 织）、细胞和分子水平实施靶向治疗。
肝癌的靶向性介入治疗
肝癌细胞表现出“耐缺血性”、“耐栓塞性”
1.栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达
微 血 管 密 度
UFLP栓塞组
未栓塞组
我们的动物实验研究表明:鼠肝移植瘤模型TAE后残肝 肿瘤VEGF表达是增强的，微血管密度增加
2. 栓塞可以促进残存肿瘤细胞的增殖活性
我们的实验研究表明：兔VX2肝移植瘤模型TACE术后未栓 塞的瘤细胞增殖指数增加
肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFR）
Soma等研究表明，经动脉或静脉注射载柔 红霉素聚氰基丙烯烷脂纳米粒，肝脏 kupffer细胞吞噬大量纳米粒，成为一种重 要的储药库，降解纳米粒能不断的释放出 游离的药物至肝脏肿瘤组织，同时被激活 的吞噬细胞释放出毒性因子，潜在地提高 了药物疗效。
二．细胞水平的靶向治疗
利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性， 可直接实施免疫攻击，也可作为受体细胞 携带病毒载体和（或）外源基因进行治疗。 包括一些免疫细ห้องสมุดไป่ตู้，如巨噬细胞、体细胞、 自然杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋 巴细胞等，也包括目前仍在探索的干细胞， 但细胞分离培养困难、靶向肿瘤特性不确 切，尚待深入研究。