化学治疗药

Discovery of Pipemide acid

较强的抗G-菌活性，抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短等
喹诺酮类药物的作用机制

抑制细菌的DNA旋转酶 抑制细菌拓扑异构酶
细菌处于超螺旋状态，防止复制
Norfloxacin 诺氟沙星
F HN N 7 N 1 5 O 4 3 OH O
1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基） -3-喹啉羧酸，氟哌酸 结构：哌嗪基，氟原子和二氢吡啶酮；与吡 啶酸相比，嘧啶部分由苯环代替 对G-和G+都有明显的抑制作用，临床用于 尿道和肠道等感染性疾病
COONa H2N OH
Sodium Aminosalicylate


COOH H2N OH N
CONHNH2
帕司烟肼(Pasiniazid)
盐酸乙胺丁醇
Ethambutolhydrochloride
3 4 CH3 OH 1
3` H3C 4`
2` NH CH * 1` OH
2 CH NH *

Pyrazinamide 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗 结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，作为 烟酰胺的抗代谢物，干扰NAD的合成
Rifampicin
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 OH OH 5 OH 6
刘美凤 liumf75@yahoo.com.cn
Chapter 9 Chemitherapeutic Agents
Section Section Section
1 2 3
Quinolone Antimicrobial Agents Tuberculostatics Antimicrobial sulfonamides and

磺胺类药物的发现与研究－化学治疗的里程碑
Quinolone Antimicrobial Agents
按抗菌活性分类 抗革兰氏阴性菌药物：对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等， 作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。现已少用 抗革兰氏阳性菌药物：如吡哌酸，西诺沙星，临床上用于治疗泌尿 道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特 征为在分子中的7位引入哌嗪基团 抗革兰氏阴性与阳性菌药物：氟代喹诺酮化合物如环丙沙星，当前 最常用的合成抗菌药。化学结构特征为在分子中的6位引入氟原子； 1位、5位、8位上的取代基改变；7位哌嗪基被其电子等排体替代 按化学结构分类 萘啶酸类(Naphthyridinic acids) 噌啉羧酸类(Cinnolinic acids) 吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸类(Quinolinic acids)
O
H N
N
OH O OH
OH O
N
N
异烟腙(Ftivazide )
葡烟腙 (Glyconiazide)
异烟肼的理化性质

异烟肼可与铜、铁、锌等金属离 子络合，如与铜离子在酸性条件 下生成一分子螯合物，呈红色， 在pH7.5时，生成两分子螯合物 异烟肼在碱性溶液中，在有氧气 或金属离子存在时，可分解产生 异烟酸盐Ⅰ，异烟酰胺Ⅱ及二异 烟酰双肼Ⅲ等
喹诺酮类药物的构效关系
Ciprofloxacin Hydrochloride 盐酸环丙沙星




化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉 羧酸盐酸盐一水合物，别名：环丙氟哌酸。 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate 抗菌谱与诺氟沙星相似，但对大肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜 血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱 拟杆菌等到MIC为0.008~2ug/ml 优于同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素 对耐Beta-内酰胺酶或耐庆大霉素的病原菌也显效


氟代喹诺酮化合物
Pipemidic Acid 吡哌酸
O HN N N N N O OH .3H2O
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶 并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物 羧基和哌嗪基团使其具有酸碱两性 主要用于G-和葡萄球菌所致的尿道、肠道 和耳道感染 引入碱性的哌嗪基，碱性和水溶性增加，哌 嗪基与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，增 加该药对DNA促旋酶的亲和力
antibacterial Synergists
Section Section Section
4 5 6
Antifungal Drugs Antiviral Agents Antiparasitic Drugs
细菌的结构
细菌的基本结构
细胞壁
细胞膜 细胞质 原始核质
革兰染色法(gram stain)：标本涂片，固定
O
OH Ag N
异烟肼的代谢
O O NH NH CH3

主要代谢物为N-乙酰异烟肼

N
异烟肼乙酰化速度因基因差异而不 同，故使用剂量因按病人需要调节

具有肝毒性－乙酰肼
O H2N NH CH3
异烟肼的合成
O O2,V2O5 N N O NH2NH2 N
CH3
OH
NHNH2


以4-甲基吡啶为原料 金属钒为催化剂，与空气中的氧作用，氧化成异烟酸 再和肼缩合得Isoniazid
O OH OH

1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆 菌呼吸。

抗代谢原理发现对氨 基水杨酸抑制结核杆 菌呼吸
O OH OH
NH2
异烟肼的发现---2

研究-NH-CH=S基团化合物的合成
N NH
S NH2

得到氨硫脲,肝毒性，现已少用
HN O CH3
S N NH NH2

以其为先导物得异烟醛缩氨硫。
N
O
NH
NH2

中间体异烟肼对结核杆菌显示出强 大的抑制和杀灭作用
N
异烟肼衍生物



异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1 取代衍生物则无抗结核活性。 所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于 Isoniazid。 异烟腙的活性来自于其分解产物Isoniazid
O NH N O CH3 OH
对氨基水杨酸类

1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核 杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于 1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作 用的Sodium Aminosalicylate 曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆 菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等， 降低了其应用价值, 已被乙胺丁醇,利福平 取代, 目前仅作为二线抗结核药使用 当Para-aminosalicylic Acid与另一抗结 核药物Isoniazid共服时，能减少后者的 乙酰化，这样增加Isoniazid在血浆中的 水平，对于乙酰化速度快的病人，这种 作用具有实用价值。基于此点将(Paraaminosalicylic Acid与Isoniazid制成复 合物。即为帕司烟肼(Pasiniazid)。
Section
Section Section
4
5 6
Antifungal Drugs
Antiviral Agents Antiparasitic Drugs
Tuberculostatics 抗结核药物分类
合成抗结核药：异烟肼，对氨基水杨酸，乙胺

丁醇等 抗结核抗生素
氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡那霉素 (Kanamycin)； 大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)及半合成的利福 喷丁(Rifapentine)等； 其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素 (Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。
Chapter 9 Chemitherapeutic Agents
Section Section Section
1 2 3
Quinolone Antimicrobial Agents Tuberculostatics Antimicrobial sulfonamides and
antibacterial Synergists

Isoniazid 异烟肼
H O N NH2
N

4-吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) 别名：雷米封 临床上有片剂和针剂两种剂型 对结核杆菌有抑制杀灭的作用

各类活动型结核病 特别适合于结核性脑膜炎
异烟肼的发现---1
O OH
Rifampicin 利福平的发现---1
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O R 8 R

(2R,2R’)-(+)2,2’-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐 其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体， 右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍， 药用为右旋体。 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核。可单用，但多 与异烟肼，链霉素合用。 其NaOH溶液与CuSO4试液反应，生成深蓝色络合物 体内两个羟基先代谢为醛，进一步氧化为酸。
利福平
14 13 O 11 10 NH 7 8 N N 1 N 4 CH3 12 CH3
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH



8-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素，甲哌利 福霉素 抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)；DDRP的抑制导致在 RNA起始链的阻断 C21酯健水解，抗菌活性为利福平1/8-1/10
N
Cu+ N N NH 2
O
O
H2 N N Cu N
N NH O 2

O
NH 2
O
OM
O
NH NH
O
N
N
N
N

异烟肼分子中含有肼的结构，具 有还原性。弱氧化剂如溴、碘、 溴酸钾等在酸性条件下，均能氧 化本品，生成异烟酸，放出氮气。 与硝酸银作用，也被氧化为异烟 酸，析出金属银
O
NHNH 2 AgNO3 N
进一步结构改造
保持对革兰氏阴性菌的高度活性，5，
8位取代基 改善对革兰氏阳性菌的活性 增加抗厌氧菌的活性
Ciprofloxacin的合成
Cl Cl F AlCl3 CH3COCl Cl F Cl NaOCl Cl F Cl CH2(COOCH2CH3)2 (CH3CH2O)2Mg Cl F O Cl O O Cl F O O Cl NH O CH3 O O NaH NaOH F Cl N HN COOH HN NH F N N CH3 Cl CH(OCH2CH3)3 F O O O COOH Cl OCH2CH3 O CH3 O NH2 Cl COOCH2CH3 O CH3 COCH3 COOH

诺氟沙星的理化性质和体内过程

理化性质
酸碱性：两性化合物 稳定性： Norfloxacin在室温下相对稳定，光照分解，可
检出分解产物 脱羧：在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物

体内过程
吸收：口服吸收迅速，1～2小时，血药浓度达峰值，食
物延缓吸收 分布：体内分布较广，较好地进入泌尿生殖系统，能保持 尿中浓度高于MIC值（最小抑制浓度）。 代谢：3位羧基的葡萄糖醛酸结合物；哌嗪环易被代谢， 代谢物活性减少 排泄：Norfloxacin 约30%以原药由尿排出
结晶紫初染 碘液媒染 95%乙醇脱色 沙黄复染
→ → → →
ຫໍສະໝຸດ Baidu
革兰阳性菌（G+）——蓝紫色 革兰阴性菌 (G - ) ——淡红色
化学治疗药物的提出


德国细菌学家埃尔利希 发现砷凡钠明治疗原虫 感染后提出来的 1908年获诺贝尔医学奖 Magic bullet：选择性 杀死进入人体的病原微 生物
SO3H Cl H3C F

以2，4-二氯氟苯为原料，与乙酰氯反应后在氧化 再在乙醇镁的存在下与丙二酸二乙酯缩合 水解，脱羧 与甲酸三乙酯缩合 氢化钠的作用下环合 最后在与哌嗪缩合
喹诺酮类药物的毒副作用


与金属离子络合：（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 光毒性������ 药物相互反应（与P450）������ 其它 中枢毒性（与GABA受体结合） 胃肠道反应和心脏毒性