关于药典变化的应对

关于药典变化的应对

药典变更本身是一种非常常见的现象，例如美国药典每年都有一次主变更和三次增补变更，除此之外还有临时生效的IRA，所以如果你有出口美国的产品的话就要持续关注USP的变化；相对而言，即使在变更最频繁的2010-2015年段，也只有一个正式和三个增补版本，再就只有药典委个别品种的标准统一工作，但这个统一只涉及到品种不涉及到附录和凡例，所以与IRA相比无论是广度还是深度都要差一个层次。

那为什么每次中国药典升级，对于我们很多企业来说都是如临大敌、草木皆兵，其根本原因是我们过往的产品质量研究不够充分、质量标准过于宽松、检验方法/仪器未跟上国际脚步，而在药典升级过程中，很多品种、附录的要求都有一定提高，这都将造成一些企业的产品不能达标，或者需要采购新的仪器；而对于USP的药典升级，则通常没有那么大影响（个别影响大的类似金属杂质一章的生效时间也是一推再推），这是因为对于FDA而言，真正能够起到法律效力的还是注册标准，而注册标准的要求一般远远高于药典标准，除非是一些非常老的品种，所以对企业面言，药典升级可能更关注的是是否有检验方法的变化，其变化是否对企业适用。

那么我们应该怎么去面对中国药典的升级，如果应付这种“大敌”和“草木”呢？从本质上来说，不外就是一种工具——变更控制。

1 变更控制

药典升级对于我们企业来说，就是一个大的变更，千万不要以为药典变更就是标准和检验方法的变更，它可能涉及到生产质量管理系统的方方面面，甚至牵涉到经营质量管理，所以生产企业在帮变更控制时这些都要有所考虑。那么我们有必要一上来就提出一个变更控制吗？其实也远没有必要那么小题大做，要知道药典升级可能并不一定涉及到你的体系和产品，重要的是你先要知道药典都变了哪些，然后再对相应的变化可能带来的影响做个初步评估，有的可能仅仅需要文件变更即可完成控制，而且即使涉及到重大变更，也可以分门别类的加以变更和控制。

下面我将从几种不同的变化来探讨如何应对药典升级，进而对其进行有效控制。

2 凡例和附录的变更

2.1 凡例变更

凡例是一般通用性原则，涵盖范围包括附录和正文部分，一般不会发生原则性的变更，如果有原则性变更，涉及范围可能会非常大，有时甚至可以认为是颠覆性的，但企业内部操作起来可以参考附录变更。

2.2 附录变更

附录，当然以后会叫做通则，是对剂型、检验方法、仪器设备、检验试剂耗材等方面的通用要求，所以其影响可能是一类检验或检验项目。由于后面我将把检验方法这一部分单独列出，所以这里就不再赘述。

2.2.1 仪器设备变更

对于仪器设备的变更，往往是引入了新的仪器设备，就是你就要关注该设备是否涉及于你产品和物料，如果涉及到，那么你的变更可以从检验方法发起，你的行动计划除检验方法以外，还要涉及到URS、选型、采购、3Q或4Q（包括方案、实施和报告）、使用/维护文件等内容，还要更新VMP和实验室仪器设备清单，强检仪器还会涉及到检定。

2.2.2 试剂试液滴定液变更

试剂试液滴定液也是需要重点关注的内容。

l 试剂变更可能会涉及到各检验方法中溶液的配制，进而可能对检验结果产生影响，当然这种情况比较少见，多数只是新增。对于新增我们不需要过多关注，但对于原品种变更，我们要考虑试液和正文下的溶液是否相关，如有相关，多数情况我们只需要修改相应文件即可，再在采购计划中增加相关试剂。

l 对于试液变化，我们需要考虑变化是否会影响检验的灵敏度，如有影响应考虑对灵敏度进行确认。

l 而对于滴定液的变更，主要有两种（2010版碘滴定液是个例外）：一是改变了配制方法，二是改变了标定方法。对于前一种情况，你需要考虑变化是否对你产品/物料检验产生影响，必要时要做不同配制方法滴定液测定结果的对比检验；对于后一种情况，你需要考虑对不同标定进行比较。

2.2.3 制剂通则变更

2.2.

3.1 制剂名称的变更

这种情况虽然少见，但由于历史原因，造成注册名称千奇百怪也是有的，有的体现在剂型名称的变更，有的体现在复方制剂主成分写法的变更，但不管怎样，这种变更对企业带来的影响还是较大的。

遇到这种情况，首先要确认变更的产品是自己的产品，这种名称甚至可能不同规格的名称可能也会有差异，要知道名称的变更对市场的影响可能是灾难性的，所以一定要确认好，在法规不覆盖的情况下，能不变更必要时要发动社会关系来维持名称不变。

对于此类变更，要做以下内容：

l 重新设计包装标签，包括内包装（例如铝箔）、小中盒、大箱和说明书。建议新版的包装材料的物料代码使用新的，当然也可以采用不同版本来控制。

l 及时到省局备案，要说明清楚“我妈是我妈”，务必要取得省局变更性说明。

l 起草、审核、批准新的工艺规格、岗位SOP、质量标准、检验SOP等文件，建议不要使用原文件升级，这样的好处是两个文件可以并行存在，直到新名称的产品生产后，原文件可以注销。

l 计划好从哪一批开始按新的名称进行生产。

l 起草“客户告知书”，内容务必要包括从哪一批开始或从哪一天开始使用新的名称。

l 新名称产品生产后，将省局批件复印件、包装标签样稿复印件、COA样稿和“客户告知书”加盖质量部门或公司公章后，邮寄给所有客户。

l 为避免客户没有及时收到相关信息，在一段时间内或某些客户头几次发货时（不好控制），随货同行发送上述证明。

2.2.

3.2 检验项目的变更

这种变更主要有两种，一是增加新的检验项目，二是相关检验项目的方法或标准，请参见检验方法/质量标准变更。

3 物料名称变更

物料名称变更一般是指辅料名称的变更，主要有两种情况：辅料分级和辅料分类。辅料分级是指辅料由于平均分子量、黏度、取代度、聚合度、粒度等不同，而细化成不同型号，例如纤维素衍生物类；而辅料分类是指根据辅料的来源不同而将辅料分成不同辅料，例如淀粉细分为不同来源的。

这些变化本身是药典的一种进步，毕竟不同种类和来源的辅料其功能和效果会有较大差异，其混淆使用可能对产品质量造成非常大的影响，因此确认你使用的是哪种类别或来源的辅料是非常重要的，你需要调取你的申报资料和过往使用的情况，与供应商共同确认你的辅料到底是哪种。

确认辅料后，你需要要做以下内容：

l 制订相应新型号辅料的质量标准和检验SOP等文件。

l 必要时修订小盒和说明书（注射剂和OTC产品是要有处方的），并报备案。

l 修订工艺规程和操作SOP。

l 计划好从哪一批开始按新的名称进行生产。

l 起草“客户告知书”，内容务必要包括从哪一批开始或从哪一天开始使用新的包装标签。

l 新名称产品生产后，将包装说明书样稿复印件和“客户告知书”加盖质量部门或公司公章后，邮寄给所有客户。l 为避免客户没有及时收到相关信息，在一段时间内或某些客户头几次发货时（不好控制），随货同行发送上述证明。

4 质量标准的变更

这里讲的质量标准变更仅仅是指限度发生了变化，如果检验方法同时也发生了变更，按检验方法变更处理。

除非是药典原内容放宽，否则新药典标准执行后相比你自己原来执行的标准变宽了，那么按照国家的要求，相关检验项目仍要执行你原来的标准。所以我们现在所要谈的仅仅是标准变严的情况。

还是那句话，首先要做的不是变更，而是收集你的所有稳定性数据，如果你的数据不够，你可以使用不同时间点的留样（包括近效期和过效期的）进行检验。（这时可能有人会话，没有变更，我们没有理由去检呀。我只想说一句话，难道你不能用考查方案来代替变更吗？）

为什么不建议你先做变更，这是由于你稳定性数据的不同结果，可能对你的变更计划产生很大的影响，最好不要在变更里加一大堆决策树，当然你能控制住也不限制你。记住，质量管理重要的是你要控制住，而不是你用哪种工具来控制住。如果你控制住了，什么工具是小问题，如果控制不住，再好的工具也没用。

4.1 产品符合质量标准的规定

如果产品在有效期内仍能确保符合质量标准的规定（不要说边缘数据哟），那么你需要做如下工作：

l 对于印有执行标准的印刷性包装材料，应进行升级。

l 对印刷性包装材料的变更进行备案。

l 升级质量标准等涉及执行标准的文件，应明确哪些检验项目执行药典标准，哪些检验项目执行注册标准。

l 计划好从哪一批开始执行新的标准。