肢端肥大症的诊治指南

接受治疗的患者都应长期监测随访：
2月复查OGTT＋GH释放(75g葡萄糖)； 半年复查垂体MRI、OGTT＋GH释放(75g葡萄糖)； 对于有并发症的患者应每年进行一次并发症的评估； 对于控制良好的患者，术后每年复查一次IGF-I以及OGTT＋ GH释放(75g葡萄糖)， 术后第1、2、5、10年复查垂体MRI。

胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症;
心脑血管系统受累: 高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不 齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和 脑出血等;


Байду номын сангаас
呼吸系统受累: 舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾 和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染; 骨关节受累: 滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、 髋和膝关节功能受损; 催乳素分泌过多女性闭经、泌乳、不育, 男性性功能障碍。 结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加


凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。
手术禁忌症

周身情况较差, 难以承受手术的风险; 因气道问题麻醉风险较高的患者;


有严重的肢大全身表现(包括心肌病、重度高血压 和未能控制的糖尿病等) 的患者。
药物治疗

生长抑素（SST）类似物
奥曲肽长效制剂（善龙） 兰瑞肽

多巴胺激动剂 GH受体拮抗剂

生长抑素类似物——药物治疗的首选



垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。
治疗方法

手术治疗
首选治疗方法
经蝶窦手术切除 开颅手术
优势：50%～70%病例可一次性治愈 立即降低血GH水平, 缓解肿瘤压迫。 辅助放疗、药物治疗或二者联用以获得最佳疗效。 获得组织标本进行病理
手术治疗的适用人群

有严重急性肿瘤压迫症状(如视功能进行性障碍或 复视) 垂体功能减低的患者应及早手术治疗。
血清IGF - 1水平高于同年龄、同性别的正常人均值2个标 准差以上时, 判断为血清IGF - 1水平升高。

血清中99%的IGF - 1 与其结合蛋白( IGFBP) 结合. 血中IGFBP会干扰IGF - 1的检测, 所以在进行血清IGF - 1 水平测定时, 对血样品的保存(应该在取血后1 h内分离血清 冻存或测定) 。 当血清GH水平和IGF - 1水平不一致, 其中1项正常时, 要重 复这2项指标的测定, 并要密切随诊观察, 定期测定二者水 平。
北京协和医院曾统计了1999—2001年各年的肢端肥大症病例 数, 分别占当年总病例数的6 /100万～18 /100万

我国肢端肥大症诊治中的问题

就诊率低，就诊不及时


各级医院的诊断、治疗、随访监测水平参差不齐
治愈标准不统一 未形成广泛的多学科干预体系、缺乏诊疗规范
随访率低
中国肢端肥大症诊治规范的草案


临床表现

肢端肥大症有特征性外貌
面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂 腺分泌过多 晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有 齿疏和反咬合 枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背
其他临床表现有

垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍, 颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中
垂体瘤的诊治指南 —— 中国肢端肥大症诊治共识
垂体的结构
GnRH
垂体门 脉系统
FSH LH
GHRH GH
TRH
PRL
TSH CRH MSH ACTH
PIF
下丘脑与垂体的激素对靶器官的作用
GH瘤的流行病学资料

在美国, 其发病率为40 /100万～60 /100万, 且 每年新增病例3 /100万～4 /100万 我国目前尚没有准确的流行病学调查数据
放射治疗
放疗的地位

放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案 最常用于术后病情缓解不全以及残留肿瘤的辅助治疗。


手术后仍存在GH高分泌状态的患者可进行放疗。
不能手术的患者, 放疗也可作为选择的治疗方法。

肢端肥大症规范诊疗流程

OGTT+GH、IGF-I； 评估垂体功能； 头颅摄片、垂体MRI； 明确诊断后进行并发症评估； 组织相关科室讨论会，全面评估决定治疗方式并积极治疗 并发症。
概述

肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性疾病, 就诊 时病程可能已达数年甚至10年以上。 特征是产生过量生长激素。95%以上是垂体腺瘤所 致。

肢大的诊断

症状体征、病情是否具有活动性、合并代谢紊乱 和并发症 垂体靶腺的功能状态、有无导致肢大的垂体外病 因等
综合临床表现、实验室检查和影像学检查, 最终确 定诊断。
OGTT GH抑制试验
是肢端肥大症的诊断依据和活动性判断指标

GH水平测定采用口服糖耐量抑制试验（OGTT），观察 GH谷值。 选择灵敏度<0.05ug/L( 0.002 nmol/L)的GH检测方法。 国际上诊断肢端肥大症OGTTGH抑制试验谷值的切点为 1ug/L。 目前我们仍沿用传统的生化诊断标准即口服75g葡萄糖后 血清GH<1ug/L。


肢端肥大症的生化诊断标准：

GH：OGTT试验中，GH谷值>1ug/L

IGF-1：高于同年龄，同性别正常人水平的2 个标准差
其他垂体功能的评估

血PRL、卵泡刺激素、黄体生成激素( FSH、LH)

促甲状腺激素( TSH) 、
促肾上腺皮质激素(ACTH) 水平及其相应靶腺功能测定。

影像学检查

MRI和CT

MRI优于CT
肢端肥大症治疗目标：

将GH水平控制到随机GH水平<2.5 ug/L (0.112 nmol/L), 而在口服葡萄糖负荷后GH水平<1 ug/L( 0.05 nmol/L) ；

使IGF-Ⅰ水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围；
消除或者缩小肿瘤并防止其复发； 消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和代谢方 面的紊乱；



放疗后的过渡治疗
并发症治疗

生长抑素类似物的治疗地位

缩小肿瘤体积
42%的患者肿瘤缩小;
超过97%患者的肿瘤生长得到控制。

控制血清GH和IGF - 1水平 改善临床症状

GH受体拮抗剂

GH受体拮抗剂：
培维索孟(pegvisomant) 是相对较新的一类药物, 可与天然 GH竞争性结合GH受体, 直接阻断GH的作用, 导致IGF - 1 的合成减少。




甲状腺肿大（约1／4），基础代谢率轻度升高，但甲状腺 功能正常。 血浆泌乳素水平升高，约40％的女性和27％的男性呈现泌 乳素浓度增高。 ACTH分泌一般正常。



促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人症，肢端 肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。
病理诊断

垂体性的GH过度分泌以腺瘤为主 病理类型:

阻断GH的作用和降低血清IGF - 1水平的作用上有 效率高、起效快。 缺点是GH不降低并有升高, 部分患者肿瘤增大及 肝酶增高。

多巴胺受体激动剂

常用的多巴胺受体激动剂
麦角衍生物溴隐停、 卡麦角林等
非麦角衍生物如喹高利特等。
这类药物在GH水平轻中度升高的患者中, 有 10%～20%的患者GH和IGF - 1水平降至满意水平, 其剂量是治疗PRL瘤的2～4倍。

天然的SST其血浆半衰期不足3 min, 合成的SST类似物(奥 曲肽,奥曲肽长效缓释剂LAR, 兰瑞肽) 可以模拟SST的生理 作用、抑制GH过度分泌。 奥曲肽LAR每28天肌肉注射1次(10～30 mg) , 可以产生与 每天3次皮下注射剂型相同的临床效果。

SST在肢大治疗中的作用

一线治疗（适用于出现并发症, 代谢紊乱严重, 不适于手术 以及恐惧手术治疗的患者） 手术前治疗 肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗
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结果判断
正常：
血糖峰值超过空腹值的50% , GH水平≤0.05 nmol/L 空腹或随机GH 或1 天多次GH ≤0.05 nmol/L
异常：
若>0.05 nmol/L时须行葡萄糖负荷试验确定诊断
建议选用灵敏度≤0.002 nmol/L的GH检测方法
血清IGF-1水平是肢端肥大症最敏感、最可信 的诊断指标
致密颗粒型 稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生 GH和催乳素( Prolactin, PRL) 混合细胞腺瘤 嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤

实验室检查

血清GH水平的测定
血清GH的水平波动极大, 在0.01～2.82 nmol /L之间。

正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。 病情活动期的肢大患者血清GH水平持续升高且不被高血 糖所抑制。

参照“肢端肥大症诊治指南”。
2002年的The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 87 (9) : 4054 - 4058。

从2005年初至2006年8月
内分泌学 神经外科学 肿瘤放疗学 影像学
中国实用内科杂志2006年11月第26卷第22 标准与讨论

优点是疗效确切，安全性、耐受性好。

关于疗效：
国内：70%GH和IGF-1水平恢复至正常， 5%无效， 25%GH显著降低，临床症状和体征明显改善。 国际： 42%的患者肿瘤缩小。 超过97%患者的肿瘤生长得到控制。
生长抑素类似物

人类生长抑素( SST) 是由下丘脑分泌的14个氨基酸组成的 环状多肽。



葡萄糖负荷试验的方法

体重≤80 kg, 75 g(或100 g)
体重> 80 kg, 按每千克体重给予葡萄糖1.25 g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT) , 0 min、30 min、60 min、120 min及180 min分别取血测定血糖及GH水平



糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖.