钾通道药理学课件

第一节 钾通道的分类及调节
（三）瞬间外向电流（Ito） 特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复 极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另 一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨 基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮 抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种 Ca2+ 敏感的钾电流。 7
第一节 钾通道的分类及调节
目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多 种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的 钾通道和激动剂调节的钾通道。 钾通道分类： （一）内向整流钾通道（IK1） （二）延迟外向电流（IK） （三）瞬间外向电流（Ito） （四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） （五）ATP敏感的钾通道（KATP） （六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na）） （七） Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 3
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一、钾通道的结构、分类
1．结构：根据互补DNA技术 由不同基因位点编码的钾通道在氨基酸组成上 是不同的。但基因结构相似。 由4个多肽亚单位组成的跨膜蛋白质，每个亚 单位含6个跨膜片段（S1-S6），不同的钾通道S5S6之间的或孔区（H5）氨基酸的组成有很高的选 择性。 氨基酸组成即使发生很少的变动，钾通道的生 理特性就会发生很大变化。
第一节 钾通道的分类及调节
（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房 肌中。 特点： 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开 放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速 率和缩短动作电位时程。
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第一节 钾通道的分类及调节
（五）ATP敏感的钾通道（KATP） 主要存在于胰岛ß -细胞、心室肌、骨骼肌、 血管平滑肌和神经细胞中。 特点： KATP 受细胞内ATP水平调控。大于 1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通 常细胞中ATP水平为3~4mmol/L。因此KATP 正 常情况下处于关闭状态。 细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。
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一、钾通道的结构、分类
2．分类： 依据其门控机制，可以分为： （1）电压门控通道 （2）与G蛋白偶联的通道 （3）配基门控通道，ATP敏感的钾通 道目前研究最广泛（KATP）
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一、钾通道的结构、分类
KATP 依对ATP敏感的程度分为： Ⅰ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度） 阻断，分布于心肌，平滑肌，胰岛P细胞 Ⅱ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度） 阻断 Ⅲ型——对ATP敏感程度类似Ⅱ型，但可 被微摩尔浓度Ca2+ 激活，分布于气管平滑肌， 某些上皮平滑肌中。
止膜电位水平，因而又有K+ 通道开放的作用。
3. charybdotoxin：从蝎毒中分离出来的一种化
合物，可以阻断高电导Ca2+ 激活的K+ 通道。
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二、人工合成的K+ 通道阻断剂
1、4-氨基吡啶(4-AP)：可阻断瞬间外向钾电流 2、3，4-二氨基吡啶 3、四乙胺(TEA):抑制延迟整流K+ 和ATP敏感的钾通道。 其中，4-AP 和TEA存在的共同问题是，作用的强度和通 道的选择性都不是很强。另外，这两种化合物还可阻断多种 受体系统，如M胆碱受体，D2，α1，α2及5-HT1A 和5HT2 受体等。 4、硫脲类抗糖尿病药物：如优降糖，D860 ，为ATP敏感的 K+ 通道抑制剂，它们降低血糖的作用主要是抑制ATP敏感的 K+ 通道，并继发引起胰岛素分泌增加。 优降糖，D860 在高剂量时才会出现心血管系统反应。
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第二节
钾通道的生理作用
b. K+ 通道开放受抑制时： 可使心肌复极化速率减慢，动作电位时程延长， 因而电压依赖的Ca2+ 通道灭活缓慢，使更多的Ca2+ 进入细胞内而产生正性肌力作用。 又由于不应期延长，还有抗心律失常作用。 但在血管平滑肌的作用则与促K+ 通道开放的 作用相反。 胰岛ß -细胞的K+ 通道开放受抑制时，也使膜 部分去极化，使电压依赖的Ca2+ 通道的开放机率增 加，细胞内Ca2+ 的增加可促进胰岛素的分泌。
四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药
（三）、UK-68，798 性质：作用很强的Ⅲ类抗心律失常药（新药） 作用：选择性阻断IK（延迟整流K+电流）
（四）、E-4031 性质：Ⅲ类新药，选择性阻断IK （五）、RP 58866 作用：苯并吡喃衍生物，特异性阻断心脏的内 向整流钾通道IKi ，引起动作电位延长。
（七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 胞内钙增加时，IK（Ca） 开放。胞内钙浓度 明显影响心肌细胞，神经细胞和平滑肌细胞的K+ 稳态外向电流。 IK（Ca） 又可分为三个亚型，即高电导、中 电导和低电导通道。其中高电导在血管平滑肌中尤 为重要。 [Ca2+ ]I 激活的K+ 通道存在于血管平滑肌上的 得要的K+ 外向电流通道，在AT复极和节律性慢波 中起得要作用。 12
第一节 钾通道的分类及调节
近年来将K+ 通道分为三大类－依据其可控机 制分类： 1．电压依赖性K+ 通道：如IK1 2．G蛋白调控的K+ 通道：由神经介质，激素调 控的K+ 通道，如Ach，腺苷，5-HT，去甲肾上腺素 ，生长激素。 3．配体调控的K+ 通道：这类通道不需G蛋白参 与，如，Ca2+ ，ATP，5-HT等敏感的通道。
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第四节
钾通道的开放剂
钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张 平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的 钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比 ，钾通道复杂多样，且分布广。 随着基因重组技术和新型的电生理技术的发 展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的 问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的 认识。
钾通道药理学
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钾通道药理学
近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发， 作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论 上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临 床意义。 对于具有兴奋性细胞，细胞内外的[K+]梯度与 [Ca2+]正好相反，细胞内[K+]大于细胞外[K+]，因此 选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞 超极化，引起细胞内[Ca2+]下降。 自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和 膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有 了更深入和全面的了解。 2
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第二节
钾通道的生理作用
不论是促进还是抑制K+ 通道开放的药物， 都有理论意义和实际价值，值得进一步研究， 尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的前 景。
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第三节
钾通道的阻断剂
分为天然存在的和化学合成的两大类： 自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用 的物质—动物体内毒素 人工合成的K+ 通道阻断剂
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四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药
（一）、TEA衍生物clofilium 作用：阻断心脏延迟整流钾通道，延长 动作电位。 N-acetylprocainamide(NAPA)是普鲁卡 因胺的活性代谢物，是一作用温和的选择性 Ⅲ类抗心律失常药。
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四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药 （二）、sotalol 性质：为ß -阻断剂，但同时又是一Ⅱ， Ⅲ类作用兼有的抗心律失常药 1．d-Sotalol（右旋异构体），Ⅲ类作用 明显，与ß 受体之间又无相互作用。用于重症 室性心律失常。 2．Sematilide，由Sotalol和NAPA衍生而 得，也是一K+ 通道阻滞剂，已进入临床试用 2+ 激活的K+ 通道。 。可以阻断高电导 Ca 24
第二节
钾通道的生理作用
作用： 1、维持细胞的膜电位 2、维持细胞的自主活动 3、维持细胞的兴奋性 4、维持动作电位的时程
1细胞内K+ 浓度为140~150mmol/L， 而细胞外K+浓度为4mmol/L，所以细胞静止时 部分K+ 经一定的K+ 通道由胞内向外转移，并 由此产生静止时的膜电位。 细胞去极化后，K+ 通道开放程度又决定 外流程度，而直接影响复极化的速度和动作电 位的时程。 有两种情况：a. K+ 通道开放受到促进时 + 通道开放受抑制时 b. K 14
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第一节 钾通道的分类及调节
（二）延迟外向电流（IK） IK 是电压依赖的，明显随时间变化。 特点： 1、去极化时，这一外向电流缓慢增加 2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相 3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK 的重要生理调 节剂，ß -受体 4、激动剂可引起IK 通道磷酸化而增加这一外向 电流 5、IK 在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心 室组织中都存在。 6
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第一节 钾通道的分类及调节
（一）内向整流钾通道（IK1） IK1 研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向 背景K+ 通道电流－是一种主要为电压依赖，也受时 间影响的钾电流。 特点： 1、在部分复极化时K+ 外流增加 2、在去极化时通道关闭 3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成 4、影响心肌AP的坪台期。
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一、自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用的物质 动物体内毒素
1. denchrotoxin：蛇毒中的一种多肽，可以选择 性的阻滞瞬时外向电流K+ 通道。
2. 蜂毒多肽apamin：可抑制平滑肌，神经瘤细
胞，肝细胞膜上的低电导钙激活的K+ 通道。但在豚
鼠乳头肌，apamin可缩短动作电位时程，并提高静
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第一节 钾通道的分类及调节
eg. 心肌和骨骼肌缺血时，ATP含量下降， pH改变及其它因素对KATP 进行调节，使其开 放，引起动作电位坪台期K+ 外流增加，动作电 位缩短，引起超极化，使部分Ca2+ 通道失活。 这些都使自律性、收缩性降低。因此在缺 血（氧）时，KATP 通道开放是一个重要的自 我保护机制。
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一、钾通道的结构、分类
膜电压钳技术研究表明，这些通道对ATP 的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降到某 一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓度增 高，通道开放数目和开放频率下降。 目前合成的钾通道开放剂都是作用于 KATP(ATP敏感的钾通道)。
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二、钾通道开放剂的作用机制
（一）钾通道开放剂的作用： 降低平滑肌张力，降压，解痉。 （二）作用机制： 1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外 流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活 减少，抑制Ca2+ 内流，使血管平滑肌的自发收缩减 少。尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+ 通道（T和N 通道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道。
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第一节 钾通道的分类及调节
（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））
存在于心肌细胞中 这类K+ 通道对胞浆中的Na+ 浓度很敏感 ，当[Na+]I 大于20mmol/L时，通道开放，持 续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流，这类 通道的生理功能尚不完全清楚。
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第一节 钾通道的分类及调节
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二、钾通道开放剂的作用机制
2、可促进Na+ ~ Ca2+ 交换，降低胞内 Ca2+ 。 3、抑制Ca2+ 从细胞内Ca2+ 池释放， cromakalim可抑制胞内Ca2+ 贮存部位对 Ca2+ 的摄取。 4、某些钾通道开放剂可激活鸟苷酸环 化酶，增加细胞内CGMP含量。 5、可增加儿酚胺类神经介质的摄取。
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三、K+ 通道阻滞剂在心血管病治疗中的作用
K+ 通道阻滞剂为Ⅲ类抗心律失常药，可以： 1、抑制心肌细胞K+ 通道 2、延长动作电位 3、延长不应期 作用：主要用于治疗室性心律失常。 与Ⅰ类抗心律失常药比较,K+ 通道阻滞剂的优点： 1、不抑制以及收缩功能 2、由于动作电位延长，Ca2+ 进入细胞内增加， 而具有一定的正性肌力作用。 3、可使除颤的域值降低。
第二节
钾通道的生理作用
a. 当一定的条件或药物促进K+ 通道开放时， 可使： 心脏的动作电位缩短， 静息电位有所增加， 相坪台缩短。 这些都可使Ca2+ 进入细胞减少，并可出 现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小。
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第二节
钾通道的生理作用
由于复极加快，不应期缩短，容易产生 心律失常，但静息电位的增大又有利于部分 部分去极化的心肌趋向稳定，减少其自律性 。 血管平滑肌：促进K+ 通道开放，更多K+ 外流到细胞膜外，膜电位进一步提高，即超 极化，导致自发电活动减少，电压依赖的钙 通道难以激活，产生血管舒张。