药物性肝损害ppt课件
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药物性肝病：
约占黄疸住院病人中的2%－5%
“急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%－40%
引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1%
心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
组织学表现缺乏特异性
药物性肝病
背景
当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其 中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食 品添加剂和环境污染物质。
目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶
器官。
定义
药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏 损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病
氧应激
两种机制均与氧应激有关
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或 原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电 子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其 他自由基总称。
正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统, 两者平衡
药物性肝损害的病理（了解）
药物性肝损害机制
可预测性： 中毒性，直接毒性，剂量依赖，
可复制
不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，
不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关
中毒性肝损害
药物
细胞色素P450酶系
转化、活化
亲电子物质和自由基等代谢产物
造成肝细胞的损害
其特点是: ①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关; ②可复制动物模型; ③发病率高。
特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关
CYP及其遗传多态性
由一群超家族编码酶蛋白组成，具有遗传多态性特征 CYP分家族，亚家族和酶个体三级
依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 ≥ 40%归于一个家族 如CYP1 ≥55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定用阿拉伯数字编序如CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1~CYP2C19*6 人类已发现有28种不同类型的CYP
四川2003年 103例
上海 2003年 88例
徐张巍 等，重症药物性肝病21 例临床分析，安徽医科大学第一附属
医院 《临床荟萃》2005
近年DILI药物组成的变化
抗结核药居首位 中草药所致DILI呈逐年上升趋势 治疗肝病的药物也可引起肝损害
联苯双酯，小柴胡汤，干扰素等
药物性肝损害临床表现缺乏特异性
特异质性药物性肝损特征
分类
过敏性
发生机制 发病时间
新抗原形成 免疫反应性
1-5 周
过敏反应
有
(皮疹，发热等)
刺激试验
迅速
（1－2d）
代谢性 代谢酶等的遗传多态性, 肝毒性代谢产物增加 多变（1周-1年）
无
缓 （数天-数周）
代谢特异质肝损伤机制
药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下， 使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。
的是细胞色素P450 （CYP）
CYP450酶系
CYP1（类固醇）13%、CYP2（心血管） 35%、CYP3（占最多）、CYP4，前三个代 谢外源性（药物）物质，CYP4主要代谢内 源性物质。参与药物代谢的主要有CYP1A2、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4
例子：普伐他汀开环羟基结构的，在体内 直接通过硫酸酯化代谢、氨茶碱与红霉素
“中药无毒”的误区
♣ 天然的，温和的，无毒的？ ♣ 客评价观中药的肝毒性：正确认识，不过
分夸大 ♣ 传统上认为“无毒”的中药品种，现代临
床却发现有肝毒性 ♣ 成分及药理活性非常复杂 ♣ 肝损加速递增，与药物的广泛及不正确使
用有关 剂型，剂量，配伍和使用方法有关
能损伤肝脏的中药
－－－中草药
黄药子 ，菊三七 ，苍耳子，何首乌，艾叶，雷 公藤，望江南，苍术，天花粉，桑寄生，贯众， 蒲黄，麻黄，柴胡，番泻叶，蜈蚣，合欢皮，丁
肝脏的药物代谢
➢ 机体内药物代谢分为两相 第一相反应：非极性（脂溶性）药物， 经 过氧化、还原、水解等反应形成极性 基团（－OH,-NH2,-COOH,-SH等） 第二相反应： 上述生存物再与葡萄糖醛 酸(分子量300) 或其它氨基酸结合形成水溶性高，易 于排泄的代谢产物
➢ 代谢反应与众多酶系相关，其中最重要
香，川楝子，鸦胆子，毛冬青，蓖麻子，黎芦，
丹参，罂粟，姜半夏，泽泻，大黄，虎杖，贯
众，千里光，防己，土荆芥，肉豆蔻，商陆，大风
子，常山，朱砂，斑蝥，方及中成 小柴胡汤，药大柴胡汤，复方青黛胶囊(丸) ，牛黄解
毒片，大黄牡丹皮汤，防风通圣散，克银丸，消银 片，消核片，白癜风胶囊，白复康冲剂，白蚀丸， 六神丸，疳积散，麻杏石甘汤，葛根汤，湿毒清， 血毒丸，追风透骨丸，消咳喘，壮骨关节丸，壮骨 伸筋胶囊，骨仙片，增生丸，六神丸，天麻丸，复 方丹参注射液，地奥心血康，昆明山海棠片等
过敏反应性肝损害与免疫相关的肝损害机制
药物或代谢产物作为半抗原与肝特 异蛋白质结合,经巨噬细胞加工后,构成 完整的新抗原,激活免疫系统,导致的过 敏反应
免疫机制介导的肝损害特点
不可预测性 仅发生在某些人或人群，或有家族聚集现象 与用药剂量和疗程无关 实验动物模型无法复制 具有免疫异常指征 有肝外系统损害的表现
发表在《肝脏》上的一项研究表明，药物性肝 损害的的致病药物种类较多，临床表现缺乏特 异性。
该研究对418例药物性肝损害患者临床资料进 行了回顾性总结，分析其药物种类、临床表现 及肝穿刺病理等相关指标。
结果显示，引起药物性肝损害前5类药物分别 是中药、抗生素、解热镇痛药、抗结核药、心 血管药。纳入患者中，急性药物性肝损害占52 ％，慢性药物性肝损害占27％，药物性肝功能 衰竭占19％，药物性肝硬化占2％。纳入患者 的治愈率36％，好转率49％，无效率11％，死 亡率3％。
约占黄疸住院病人中的2%－5%
“急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%－40%
引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1%
心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
组织学表现缺乏特异性
药物性肝病
背景
当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其 中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食 品添加剂和环境污染物质。
目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶
器官。
定义
药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏 损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病
氧应激
两种机制均与氧应激有关
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或 原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电 子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其 他自由基总称。
正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统, 两者平衡
药物性肝损害的病理（了解）
药物性肝损害机制
可预测性： 中毒性，直接毒性，剂量依赖，
可复制
不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，
不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关
中毒性肝损害
药物
细胞色素P450酶系
转化、活化
亲电子物质和自由基等代谢产物
造成肝细胞的损害
其特点是: ①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关; ②可复制动物模型; ③发病率高。
特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关
CYP及其遗传多态性
由一群超家族编码酶蛋白组成，具有遗传多态性特征 CYP分家族，亚家族和酶个体三级
依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 ≥ 40%归于一个家族 如CYP1 ≥55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定用阿拉伯数字编序如CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1~CYP2C19*6 人类已发现有28种不同类型的CYP
四川2003年 103例
上海 2003年 88例
徐张巍 等，重症药物性肝病21 例临床分析，安徽医科大学第一附属
医院 《临床荟萃》2005
近年DILI药物组成的变化
抗结核药居首位 中草药所致DILI呈逐年上升趋势 治疗肝病的药物也可引起肝损害
联苯双酯，小柴胡汤，干扰素等
药物性肝损害临床表现缺乏特异性
特异质性药物性肝损特征
分类
过敏性
发生机制 发病时间
新抗原形成 免疫反应性
1-5 周
过敏反应
有
(皮疹，发热等)
刺激试验
迅速
（1－2d）
代谢性 代谢酶等的遗传多态性, 肝毒性代谢产物增加 多变（1周-1年）
无
缓 （数天-数周）
代谢特异质肝损伤机制
药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下， 使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。
的是细胞色素P450 （CYP）
CYP450酶系
CYP1（类固醇）13%、CYP2（心血管） 35%、CYP3（占最多）、CYP4，前三个代 谢外源性（药物）物质，CYP4主要代谢内 源性物质。参与药物代谢的主要有CYP1A2、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4
例子：普伐他汀开环羟基结构的，在体内 直接通过硫酸酯化代谢、氨茶碱与红霉素
“中药无毒”的误区
♣ 天然的，温和的，无毒的？ ♣ 客评价观中药的肝毒性：正确认识，不过
分夸大 ♣ 传统上认为“无毒”的中药品种，现代临
床却发现有肝毒性 ♣ 成分及药理活性非常复杂 ♣ 肝损加速递增，与药物的广泛及不正确使
用有关 剂型，剂量，配伍和使用方法有关
能损伤肝脏的中药
－－－中草药
黄药子 ，菊三七 ，苍耳子，何首乌，艾叶，雷 公藤，望江南，苍术，天花粉，桑寄生，贯众， 蒲黄，麻黄，柴胡，番泻叶，蜈蚣，合欢皮，丁
肝脏的药物代谢
➢ 机体内药物代谢分为两相 第一相反应：非极性（脂溶性）药物， 经 过氧化、还原、水解等反应形成极性 基团（－OH,-NH2,-COOH,-SH等） 第二相反应： 上述生存物再与葡萄糖醛 酸(分子量300) 或其它氨基酸结合形成水溶性高，易 于排泄的代谢产物
➢ 代谢反应与众多酶系相关，其中最重要
香，川楝子，鸦胆子，毛冬青，蓖麻子，黎芦，
丹参，罂粟，姜半夏，泽泻，大黄，虎杖，贯
众，千里光，防己，土荆芥，肉豆蔻，商陆，大风
子，常山，朱砂，斑蝥，方及中成 小柴胡汤，药大柴胡汤，复方青黛胶囊(丸) ，牛黄解
毒片，大黄牡丹皮汤，防风通圣散，克银丸，消银 片，消核片，白癜风胶囊，白复康冲剂，白蚀丸， 六神丸，疳积散，麻杏石甘汤，葛根汤，湿毒清， 血毒丸，追风透骨丸，消咳喘，壮骨关节丸，壮骨 伸筋胶囊，骨仙片，增生丸，六神丸，天麻丸，复 方丹参注射液，地奥心血康，昆明山海棠片等
过敏反应性肝损害与免疫相关的肝损害机制
药物或代谢产物作为半抗原与肝特 异蛋白质结合,经巨噬细胞加工后,构成 完整的新抗原,激活免疫系统,导致的过 敏反应
免疫机制介导的肝损害特点
不可预测性 仅发生在某些人或人群，或有家族聚集现象 与用药剂量和疗程无关 实验动物模型无法复制 具有免疫异常指征 有肝外系统损害的表现
发表在《肝脏》上的一项研究表明，药物性肝 损害的的致病药物种类较多，临床表现缺乏特 异性。
该研究对418例药物性肝损害患者临床资料进 行了回顾性总结，分析其药物种类、临床表现 及肝穿刺病理等相关指标。
结果显示，引起药物性肝损害前5类药物分别 是中药、抗生素、解热镇痛药、抗结核药、心 血管药。纳入患者中，急性药物性肝损害占52 ％，慢性药物性肝损害占27％，药物性肝功能 衰竭占19％，药物性肝硬化占2％。纳入患者 的治愈率36％，好转率49％，无效率11％，死 亡率3％。