02童向民-慢性病贫血的临床和实验室特点

ACD的鉴别诊断
诊断ACD时必须注意排除基础疾病本身造成的 失血、肾衰竭、药物致骨髓抑制，以及肿瘤浸 润骨髓所致的贫血。
缺铁性贫血与ACD的比较
项目 SF SI TIBC TS FEP 骨髓铁染色细胞外铁 骨髓铁染色细胞内铁 sTfR 单独补铁治疗
缺铁性贫血 显著下降 显著下降
上升 显著下降 显著上升 缺乏 下降 显著上升 有效
排除其他原因贫血
铁蛋白＜30μg/L 铁蛋白30~100μg/L 铁蛋白＞100μg/L
sTfR
sTfR/log铁蛋白＞2
sTfR/log铁蛋白＜1
缺铁性贫血 （IDA）
慢性病贫血+缺铁 （COMBI）
慢性病贫血 （ACD）
缺铁、慢性病贫血与慢性病+缺铁的鉴别路径图
ACD的治疗
基础疾病的治疗 输血治疗 EPO治疗 铁剂治疗
sTfR,sTfR-logSF） 细胞因子(IL-1,IL-6,IFN,TNF，EPO等)的检测 血清或尿hepcidin蛋白的检测
ELISA法对人血清hepcidin的检测
血清hepcidin含量(p<0.001)和肝脏hepcidin mRNA表达水 平(p<0.001)在ACD组显著高于control组
– 若内源性EPO < 50 IU/L ，rhEPO治疗70%~80%有效 – 若内源性EPO > 50 IU/L ，rhEPO治疗70%~80%无效
Erythropoiesis--iron
https://ahdc.vet.cornell.edu/clinpath/modules/chem/femetb.htm
，使肠道铁吸收和巨噬细胞系统铁释放不能，从而产生低铁血症； TNF-α将铁隔离在脾脏，而减少肠道转运； TNF-α抑制BFU-E,CFU-E，影响红系增殖和分化， TNF-α抑制EPO
产生。 所以治疗采用EPO和补铁。
ACD的辅助检查：
血常规检查 骨髓涂片检查 铁代谢生化指标（SI,Tf,TIBC,TS,血清铁蛋白，
sTfR是迄今反映缺铁性红细胞生成的最佳指标，不受炎症，肝病和妊 娠等影响，较正确的反映缺铁。
是一个极为灵敏的标志物，诊断结果可与慢性疾病引起的贫血相区别 。又由于它与红细胞生成的量有关，因此它可作为监测红细胞生成治 疗效果的最早的标志物。
sTfR临床应用
• 当红细胞生成↑（特别在缺铁）时，sTfR水平↑，其敏感性和特异性均 ＞80%，是反映缺铁的最佳指标；
ACD 显著上升 显著下降
下降 正常或轻度下降
轻度上升 上升 下降 多下降 无效
sTfR-F指数（ sTfR-F index）
• sTfR-F指数是sTfR/log铁蛋白（log SF）的比值。 应用该指数可以鉴别缺铁性贫血（IDA）、慢性病 贫血（ACD）和慢性病伴缺铁（COMBI）。
注：SF以μg/L表达，sTfR以mg/L表达。
骨髓可染铁即分布于骨髓小粒内的含铁血黄素
血清铁蛋白
1μg/L血清铁蛋白相当于8-21mg储存铁，可以作为储存铁 缺乏的指标。诊断单纯性缺铁，血清铁蛋白低于20μg/L， 表示储存铁减少。低于12μg/L，为储存铁耗尽。红细胞碱 性铁蛋白低于6.5μg/L作为缺铁指标。
血清铁蛋白系反映铁较敏感的指标，可以用于早期诊断， 但是容易受感染，结缔组织病，肿瘤和肝脏疾病的影响升 高。而红细胞碱性铁蛋白影响因素较少，用于合并上述因 素的缺铁。
sTfR-F 指数区分 IDA 与 ACD
Punnonen K., et al. Blood 1997 89;1052-1057
Punnonen K., et al. Blood 1997 89;1052-1057
sTfR/log SF指数的临床应用
贫血 +
存在炎症、感染、肿瘤
转铁蛋白饱和度＜16%
Erythropoiesis
HSC BFU CFU
http://www.infobarrel.com/The_Production_of_Erythrocytes Koury MJ, et al. Annu Rev Nutr. 2004;24:105-31
红细胞生成素（EPO）测定
• EPO是一种酸性糖蛋白，由肾脏合成和分泌，主要促使红细胞的增殖 分 化 ， 由 血氧 含量调 节其 生成 。 EPO 与 Hb 有固定 的比例 ， Hb ＜ 120g/L则EPO↑。
注意事项
血清铁测定受许多因素的影响：不能单独成为诊断缺铁的指标，应强 调具备血清总铁结合力>64.44µmol/L(360µg/L)，转铁蛋白饱和度 <15%，才能诊断为缺铁。单有血清铁降低，不能诊断为“缺铁”，因为 不易与其他铁利用障碍引起的血清铁降低(如慢性病贫血)相鉴别。
骨髓铁染色示骨髓可染铁消失是诊断缺铁的来自百度文库金标准”，但是采用放免 法测定铁蛋白后，很少再用，因为骨髓铁染色法要求制作条件高，且 常受不同部位骨髓取材结果不一致的影响，故在临床上血清铁蛋白测 定已代替骨髓铁染色法。
ACD的诊断
临床表现：轻中度贫血；常伴有慢性感染、炎症或肿瘤。 实验室检查：多为正细胞正色素性贫血，亦可有（30%～
50%）为小细胞低色素性贫血，但MCV很少小于72fl；网 织红细胞正常；骨髓细胞铁染色示红系细胞中铁粒减少， 而在巨噬细胞内铁粒增多；红细胞游离原卟啉（FEP）增 多；血清铁（SI）及总铁结合力（TIBC）均低于正常，运 铁蛋白饱和度（TS）正常或稍低；血清铁蛋白（SF）水 平可正常或升高。
Iron metabolism--cellular
Tf: transferrin TfR1: transferrin receptor Ferritin: for iron storage
Ganz T, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(5)
又被称作炎症性贫血，发生于慢性感染、自身免 疫性疾病、恶性肿瘤等情况下;
轻中度正细胞正色素性贫血，后期为小细胞低色 素贫血；
铁代谢障碍、血清铁减少和储存铁充足； 铁稳态调节激素（Hepcidin)在ACD发病中起关键
作用。
PATHOPHYSIOLOGICAL FEATURES
铁平衡失调 红系祖细胞增殖受抑 单核巨噬细胞中储存铁释放减少 炎性细胞因子增多 EPO产生不足和生物学活性降低
• 但在溶血性贫血时，sTfR也↑。在再障、慢性病贫血、肾衰时，sTfR↓， 故sTfR有助于它们之间的鉴别诊断。
治疗监测 • sTfR是最早反映补铁治疗有效的指标，也反映EPO治疗效果（在最短
时间内）的指标，比Hb早4周。
近年来研究发现inflammatory cytokines和 hepcidin在ACD发病中起重要作用
慢性病贫血的实验室检查和临床
浙江省人民医院 童向民
Anemia of Chronic Disease
ACD是最常见的贫血之一，发病率仅次于IDA;
但ACD是血液科医生及其他内科医生最困惑 也是最容易忽视的一类贫血。
近年来对ACD发病机制的研究，在实验室和 临床方面有了一定的改进。
ACD的几个特点
主要是针对基础疾病。基础疾病纠正后贫血得以改善。 由于贫血常不严重且临床症状主要由基础疾病所引起，因此一般不需
要对贫血进行特殊治疗。如有严重症状，特别是老年患者需要输血治 疗。 EPO治疗可改善贫血，减少输血量，改善生命质量。 补充铁剂对ACD本身无效，但临床上常会遇到ACD同时合并缺铁性贫 血的患者，需要及时判断，给予补铁治疗，以改善患者的一般状况。
在IDA中，由于红细胞生成过程中有效利用铁 的减少，故sTfR增多；而在ACD中，炎性细 胞因子对转铁受体的表达无不良影响，sTfR无 太大变化
sTfR-logSF的比率小于1为ACD,比率大于2为 ACD/IDA
sTfR 区分 IDA 与 ACD
Punnonen K., et al. Blood 1997 89;1052-1057
IL-6检测的意义
ELISA法检测细胞因子用于鉴别ACD,IDA, ACD/IDA：
Iron metabolism--systematic
Fpn: ferroportin Hepcidin
Ganz T, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(5)
Iron metabolism--hepcidin
https://ahdc.vet.cornell.edu/clinpath/modules/chem/femetb.htm
慢性病贫血
慢性感染，炎症反应和肿瘤等基础疾病； 细胞因子IL-6，LPS刺激Hepcidin升高，导致膜铁转运蛋白活性下降
• EPO用化学免疫发光法/RIA法测定，参考区间随年龄增长而增多，成 人为4.2~27.8 mIU/mL。
红细胞生成素（EPO）测定
临床意义
• EPO↑见于缺铁、慢性病贫血、再障、溶血、肿瘤、 继发性红细胞增多症；
• EPO↓见于慢性病贫血、肾衰、甲减、炎症、原发性 红细胞增多症等。
• 用于EPO治疗的评价：
不少缺铁性贫血患者常与各种慢性疾病(包括炎症、肿瘤和感染)合并 存在：血清铁蛋白水平受慢性疾病的影响会有增高。对这类患者除仔 细分析临床和实验室检查结果外，最好进一步测转铁蛋白受体。
转铁蛋白受体
幼红细胞摄取转铁蛋白，也需要转铁蛋白受体，受体以中幼红为最多 ，可随细胞成熟而丢失。可以直接测定幼红细胞的受体水平，也可以 测定脱落入血浆的受体浓度。
IDA组的血清hepcidin含量(p<0.05)和肝脏hepcidin mRNA 表达水平(<0.001)比control组低
IDA组和ACD/IDA组之间的血清hepcidin含量和肝脏 hepcidin mRNA表达水平没有显著差异，但却显著低于 ACD组
ELISA, Mass Spectrometry法检测Hepcidin蛋白
Hepcidin对ACD的意义
由于炎症因子/ Hepcidin途径在ACD中的重要作用，如果 阻碍该作用途径的任何一步，如使用炎症因子抗体或 Hepcidin抗体，ACD将得到根本解决。
ACD患者对EPO反应不佳者往往Hepcidin水平很高。检测 Hepcidin水平有助于决定是否选择EPO及预测EPO疗效。
铁代谢指标
血清铁：血浆中的转铁蛋白仅1/3与铁结合，此结合的铁 成为血清铁（SI），其余2/3的转铁蛋白仍具有与铁结合 的能力，在体外加入一定量的铁可使其成饱和状态，所加 入的铁量即为未饱和铁结合力。
血清总铁结合力：血清铁与未饱和铁结合力之和称之为血 清总铁结合力（TIBC）。血清铁在总铁结合力中所占的 百分比称之为转铁蛋白饱和度(TS）