希罗达的作用机制

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希罗达是胃肠道肿瘤患者的新希冀，用于别离化疗医治早期或转移性结直肠癌、早期或转移性胃癌，也适用于紫杉醇和化疗计划医治有效的早期原发性或转移
性乳腺癌的进一步医治。

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希罗达具有单独的作用机制，它经肠道接纳后，被肝内羧酸脂酶水解为5"-脱氧-5氟胞苷（5"-DFCR），后在肝脏和肿瘤组织中5"-DFCR经胞嘧啶脱氨酶转
换为5"-脱氧-5氟尿苷（5"-DFUR），5"-DFUR在肿瘤组织中经胸腺嘧啶磷酸
化酶（TP）催化天生5-Fu。

在大少数实体瘤中TP活性远高于相应的普通组织，因而希罗达经代谢后次要在肿瘤组织中天生5-Fu而发扬抗肿瘤作用，而普通组织中缺少有活性的TP能够增加5-Fu的毒性作用。

另外，研讨察觉紫杉醇类药物、丝裂霉素、环磷酰胺、诺维本、健择和顺铂等药物能使肿瘤细胞的TP活
性增加，有助于进一步进步希罗达的抗肿瘤活性，这为希罗达与这些药物别离
运用以期取得更好的疗效提供了依据。

正是由于上述希罗达的特性（即疗效高，耐受性和易用性好，以及单独的作用
机制）惹起了人们普遍运用希罗达的爱好。

目前，希罗达除了作为一线药物医
治乳腺癌和结直肠癌外，已被逐步运用于对氟尿嘧啶有效的其它肿瘤的医治。

在运用办法上，不只采用单药医治，结适用药也逐步增加。

上面依据2002年ESMO会议发布的文献就希罗达的临床运用作一简述。

希罗达在老年结直肠癌患者中的运用
结直肠癌是罕见的恶性肿瘤之一，其发病率近年居高不下，且复发后再次手术
切除率低[1]。

老年结直肠癌患者由于生理功用减退，耐受性差，对保守的化疗
计划不良反响强，难以耐受。

本文对老年结直肠癌患者术后运用希罗达医治，
并抽取同时期病理类型相近的老年结直癌患者运用保守化疗作比照，察看老年
结直肠癌患者术后运用不异化疗药物的医治成效。

1、资料和办法
1.1 普通资料
选取2004年3月至2006年5月行手术医治的老年结直肠癌患者18例为医治组，男11例，女7例，年龄65～78岁。

其中根治性Ⅰ期手术切除符合15例,
姑息性肿瘤切除2例,结肠造瘘1例。

同时抽取同期住院的病理类型相近的老年
结直肠癌患者18例为比照组，男11例，女7例，年龄66～75岁。

其中根治
性Ⅰ期手术切除符合14例,姑息性肿瘤切除3例,结肠造瘘1例。

1.2 医治办法
医治组患者逐日服用希罗达2 510 mg/m2,分早晚2次餐后口服,继续2 w,歇息1 w为1个周期。

比照组患者静脉滴注氟尿嘧啶(5-FU) 500 mg和甲酰四氢叶酸300 mg,继续5 d，歇息4 w为1个周期。

一切病例完成6个周期的医治。

1.3 察看手段
局部病例服药后惯例反省血、尿惯例,肝肾功用及心电图，察看患者用药后的反响，局部随访。

1.4 统计学剖析采用χ2检验。

1.5 后果
医治组和比照组患者均成功完成化疗计划，到达预期的医治成效，两组各出生
1例。

恶心、呕吐发作率医治组为16.7%，比照组为66.7%；医治组患者腹泻
和白细胞减低的发作率为27.8%和11.1%，比照组为77.8%、27.8%，医治组
分明低于比照组（均P＜0.05）；两种化疗计划远处脏器转移率辨别为5.6%和11.1%（P=0.386）；出生率均为5.6%（P=0.514）。

医治后随访，对希罗达
化疗药物承受并以为其运用便利的患者15例（83.3%）,保守化疗计划患者承
受率为22.2%（P=0.000 29）。

2、议论
目前对结直肠癌的化疗多采用别离化疗计划，其中5-FU是首选的化疗药。

它
能很好的抑止和杀伤结直肠癌肿瘤细胞，但同时也对人体的普通组织细胞有很
强的毒性，所以肿瘤针对性差和不良反响较多是5-FU的次要缺陷。

希罗达其
化学名为卡培他滨，它具有不同于保守化疗药物的单独药理机制，在口服后刚
进入体内时，并不具有细胞毒性，它随血液到达肝脏并经过一系列转化作用，
可天生有效的代谢产物。

人体药效学研讨标明,希罗达在体内可疾速转化成为无
细胞毒性的两头代谢产物[2]。

临床研讨证明，肿瘤细胞中具有一种高浓度的酶，为肿瘤血管天生因子，希罗达的有效代谢产物可在肿瘤血管天生因子作用下，
进一步天生抗肿瘤活性产物——5-FU。

希罗达的药理机制使它抑止了运用保守
化疗药物不能辨别普通细胞和肿瘤细胞的弊端，能高浓度的汇集于肿瘤细胞，
起到杀灭肿瘤细胞的作用[3]，而对普通细胞的作用极低。

正是这一作用机制使
其在临床运用中充沛表示出它的高效性及低毒性，特别适用于老年体质差的患者，绝大少数患者均可耐受，生活质量受医治影响不大。

希罗达临床运用时比保守的化疗药抗肿瘤活性更强，平安性更佳，是值得推荐
的新一代抗肿瘤药物。

它在美国已被列为医治难治性乳腺癌和第一线医治结直
肠癌的有效药物，且希罗达为片剂，口服给药便利，特别适用于老年体质弱、
举措便利的消化道肿瘤患者，国际对希罗达医治肿瘤的疗效已取得认可[4，5]，统计标明其不良反响分明低于保守的化疗计划，可在临床上普遍运用。

希罗达别离来曲唑医治耐药的转移性乳腺癌
蒽环类药物医治或紫杉醇类药物医治过的转移性乳腺癌患者，承受21天为1
个周期的计划，希罗达逐日2510mg/m2，逐日分2次，口服14天，7天为1
个周期，4～6个周期为1个疗程，来曲唑2.5mg/次。

服用6个月为1个疗程，每个月复查血惯例和生化手段。

希罗达是一种新一代挑选性肿瘤内激活的5氟尿嘧啶前体药物，在肠道以原药
方式疾速接纳，其作用次要经过三重酶活化反响完成。

第1步，在肝内经羧酸
脂酶水解，发作5’-DFUR；第2步，经过肝脏和肿瘤组织中的胞苷磷酸化酶天
生5’-DFUR；第3步由5’-DFUR胸苷磷酸化酶（TP）催化成5FU，从而具有
细胞毒活性。

在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的5FU。

胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）
是希罗达活化进程中的最初一个酶，TP在肿瘤组织中浓度较高，特别在增殖活性高的乳腺癌中浓度分明高于普通组织，特别是对化疗不迟钝的乏氧区活性更高，所以希罗达具有单独的抗肿瘤作用，以及对普通组织毒性较小的高挑选性。

研讨证明了希罗达的肿瘤挑选性：结肠癌患者，在肿瘤切除前讨取希罗达逐日1250mg/m2，逐日2次，继续5～7天口服。

讨取希罗达后肿瘤组织中5FU浓
度是邻近普通组织的3倍，是血浆内浓度的21倍。

希罗达经体内代谢后终极
活性产物是5FU。

5FU继续静脉给药能增加疗效，口服希罗达能有效模仿5FU
继续静脉给药的作用成效，用药方式为口服，较静脉用药更便利，并发症少。

同时由于其高挑选性的作用机制，在最大医治剂量时仍本领受优良。

研讨还察觉，在增殖活性高的乳腺癌中，TP的活性较高。

可见希罗达在肿瘤特别是乳腺癌医治中具有分明上风。

FDA赞同希罗达用于停顿期乳腺癌的化疗，包括一些对蒽环类、活紫杉类、醇
类药物耐药的病例。

关于典范计划医治耐药的转移性乳腺癌患者，希罗达单药
医治有效率可达30%,中位缓解工夫6.9个月，疾病停顿工夫4.2个月，均匀生活工夫为11.5个月。

由于希罗达对早期乳腺癌患者单药医治有效率高，平安性好，骨髓抑止发作率低。

来曲唑为新一代代芬芳化酶抑止剂，为野生分解的苄三唑类衍生物。

来曲唑经过抑止芬芳化酶使雌激素水平降落，从而消弭雌激素对肿瘤生长的安慰作用。

体内外研讨显现，来曲唑能有效抑止雄激素向雌激素转化，来曲唑不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功用，大剂量运用对肾上腺皮质类固醇精神分泌无抑止作用，因而具有较高的医治指数，抗肿瘤作用更强，使来曲唑对全身各零碎及靶器官没有潜伏毒性。

其次要代谢成无药理作用的羟基代谢产物。

简直一切代谢产物和约5%原药经过肾脏接纳。

性别、年龄及肝肾功用与来曲唑无临床相关性，故老年患者和肝肾功用受损的患者不用调整剂量。

单用希罗达别离来曲唑能够分明进步疗效，在医治剂量内平安性好且均为口服药，对蒽环类耐药的乳腺癌有效。

不良反响为消化道反响、骨痛、手足剖析征等。

普通水平轻，可耐受。

本化疗计划单独之处是影响核酸分解药物和激素及抗激素类抗肿瘤药物相别离，单独医治耐药复发转移性乳腺癌。

进步了有效率，在医治剂量内平安性好、价钱适中、服药便利。

希罗达卡培他滨片的药理作用
卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。

卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。

希罗达药代动力学
通过以502-3514 mg/m2/天的剂量范围对卡培他滨进行的药代动力学研究
表明，用药第1天和第14天时，卡培他滨，5’-脱氧-5-氟胞苷和5‘-脱氧-
5-氟尿苷的药代动力学参数相同。

第14天时，5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30%，但在第22天时其浓度无继续增加。

使用治疗剂量时，除5-氟尿嘧啶外，卡培他滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。

吸收：口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为5‘ -脱氧-5-氟胞苷及5’ -脱氧-5-氟尿苷。

饭中服用卡培他滨会影响其吸收率，但对5’ -脱氧-5-氟尿苷及其次级代谢产物5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。

分布：对人类血清的体外研究表明，卡培他滨，5‘-脱氧-5-氟胞苷，5’-脱氧-5氟尿苷与蛋白(主要是白蛋白)结合的比率分别为54%、10%和62%。

代谢：卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5‘ -
脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5’ -脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细
胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最
大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。

使用所推荐的剂量时，卡培他滨，5’ -脱氧-5-氟胞苷，5‘ -脱氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲线
下面积分别为7.40 mg·hr/mL、5.21 mg·hr/mL、21.7 mg·hr/mL和1.63 mg·hr/mL。

5-氟尿嘧啶的血清曲线下面积大约比静脉注射（剂量为600 mg/m2）后低10倍。

尚未发现有别于5-氟尿嘧啶的其他细胞毒性，用药2小时后，卡
培他滨，5‘ -脱氧-5-氟胞苷，5’ -脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。

然后以半衰期为0.7-1.14小时的指数逐渐降低。

用药3小时后，5-氟尿嘧啶的分解产物α-氟-β-丙氨酸达到峰值，其半衰期为3-4小时。

清除：卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除，71%在尿中恢复原形，α-氟-β-丙氨酸为其主要代谢产物（52%）。

希罗达不良反应
希罗达的副反应可能与以下情况有关：
消化系统：最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等。

严重的（3-4级）副反应相对少见。

皮肤：在几乎一半使用本品的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。

皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。

全身不良反应：常有疲乏但严重者极少见。

其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。

神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。

心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。

尚未见其他心血管系统副作用。

血液系统：少见中性粒细胞减少，极少见贫血，但都不严重。

其他：常见厌食及脱水，但重者极少见。