肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展
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病人发生率高达26.4%,提示B—ALL发生TLS的危险性最
人>595p,mol/L)和少尿等;(2)疾病因素:①病理类型为
Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、弥漫大细胞淋巴瘤、急性 淋巴细胞白血病和对治疗有快速反应或高增殖率的实体肿 瘤(如转移性胚细胞瘤等)。②肿瘤负荷,如>10cm的巨块 肿瘤、全身广泛病变(尤其是巨块小细胞肺癌或伴广泛肝脏
高。另一组30例Burkitt琳巴瘤病人中TLS发生率为27%
(11/30),4例死亡。Montesinos报告772例AML中,CTLS发 生率约5%,LTLS约12%∞】。尽管LTLS与死亡问无明显关
系,但c1璐病人的死亡率明显高于无CTLS病人,分别为
83%和24%。实体瘤发生TLS的机率比血液肿瘤低,但与血 液肿瘤不同,成人实体瘤的TLS相关死亡率极高,约达 35%”J,可能与血液肿瘤治疗前后血液指标监测更严密,及 对3"I.5的预防更早、更积极有关。 鉴于TLS的严重并发症,甚至死亡,且大多数TLS是在 化疗之后诱导出现。因此,在肿瘤治疗前评估7r璐的发生风 险非常重要。
AI工 AML CI工 WBC t>100×109/L
危险度分层 中危 弥漫大B细胞淋巴瘤 WBC(50—100)×109/L WBC(10一50)×109/L WBC(10—100)×109/L 氟达拉滨治疗快速增殖和期望对治 疗快速反应 水化+初始拉布立酶治疗 WBC≤50×109/L
WBC≤10×109/L WBC≤10×109/L
1 1.1
TLS的诊断及分级 TLs的诊断 临床上主要表现为恶心、呕吐、气短、充血性心力衰竭、
心律不齐、尿混浊、水肿、液体过剩、关节不适、癫痫发作、肌 肉痉挛、手足抽搐、昏睡、晕厥,甚至猝死…。1993年Hande 和Garrow首次提出将TLS分为实验TLS([丑130ratory
LTቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ,
TLs的分级 确诊TLS后,还需分清TLS的危重级别。目前主要根据
如无尿路梗阻或血容量不足的症状,为保持以上尿量,可使 用利尿剂,如甘露醇(o.5mg/kg)或呋塞米(o.5—1)mg/I【g,
如有严重少尿或无尿,可考虑单剂量呋塞米(2—4)rng/kg。 尿渗透压和钠排泄分数有助于判断水化状态,尿比重应当<
1.0l【“。
应用碳酸氢钠碱化尿液使尿PH>7.0,传统上是TLS预
低危 惰性淋巴瘤
WBC≥50×109/L
其他血液恶性肿瘤(包括c札、
MM)和实体瘤 分层治疗方案
剩余病人 临床观察和监测
水化+初始别噪懈(在儿科病人中初
血症发生需初始行拉布立酶治疗
始黼考虑拉布立酶)如有高尿酸
3
TLS的预防及治疗 由于TLS发生后的病死率较高,尽早发现尤为重要,在
6.5时黄嘌呤和次黄嘌呤溶解度显著下降。在黄嘌呤和次黄 嘌呤等代谢产物水平增加的情况下,如别嘌呤醇治疗后,碱 化尿液可能导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积,引起黄嘌呤阻塞 性肾病。另外,Confer等发现尿量增加是预防尿酸诱导的梗 阻性尿路病的最有效手段,如果尿量不增加,即使尿液PH增 加到7以上亦不能有效阻止尿酸结晶的发生。故Cairo等提 议,基于碱化尿液的潜在并发症如代谢性碱中毒、钙磷沉积 和尿路梗阻病,以及缺乏有益作用的证据,除非有其他临床 情况需要尿液碱化,否则在接受拉布立酶治疗的病人中,不 推荐使用碳酸氢钠预防和治疗TI.S¨’4’6 J。 3.2降低尿酸 TLS发生的一个主要原因是尿酸阻塞性肾病,减低尿酸 产生是一个重要的治疗措施。尿酸来源于快速释放的细胞 内核酸嘌呤的代谢。嘌呤核酸分解代谢依次产生次黄嘌呤、 黄嘌呤,最后通过黄嘌呤氧化酶转化成尿酸。 3.2.1别嘌呤醇别嘌呤醇通过竞争抑制黄嘌呤氧化酶阻 止次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化u,3’4’6.s J。自1965年临床 使用以来,已证实能有效阻止尿酸形成并减少尿酸性尿路梗 阻病的发生。别嘌呤醇通常剂量至少在每天300mg/rn2,治 疗起效一般需2—3天,因此,在化疗开始前2—3天开始使 用。但现已认识到应用别嘌呤醇治疗TLS有多种局限性。 首先,尽管别嘌呤醇能有效防止尿酸形成,但不能减少已经 产生的尿酸;其次,别嘌呤醇阻断核酸代谢后可造成黄嘌呤 和次黄嘌呤堆积,因黄嘌呤在尿液中的溶解度低于尿酸,黄 嘌呤结晶在肾小管沉积可导致急性梗阻性尿路病;第三,别
万方数据
・1231・
2
TLS的发生率和风险评估
TLS发生的高危因素包括p’6J:(1)宿主因素:如脱水、低 钠(限于实体瘤)、已有肾损害(包括血液肿瘤对肾脏浸润引 起的肾损害)、梗阻性尿路病、高尿酸(儿童>476p,raol/L、成
不同肿瘤和不同个体哪发生率明显不同。一项1791
例儿童NHL的研究中,78例(4.4%)发生TLS,其中B—Au
转移)、LDH>2倍正常上限或WBC>25×109/L等;(3)治
疗因素:应用顺铂、阿糖胞苷、依托泊甙和甲氨喋呤等强烈化 疗。 由于单个高危因素并不能准确判断TLS发生风险的大 小,Coiflier等mo针对不同肿瘤类型制订了危险度分层标准, 以据此进行分层治疗(详见表2)
表2危险度分层 肿瘤类型 高危 淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤、T淋巴母细胞淋 巴瘤、B一^j上
[37]黄晓春,刘晋秫,周燕虹,等.昆明山海棠总生物碱对人结
肠癌HCTll6细胞增殖和凋亡的影响[J]第三军医大学学报,
肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展
周小钢。于亚平 【关键词】肿瘤溶解综合征;血液肿瘤;恶性淋巴瘤
【中图分类号】R730.4;R730.5【文献标识码】A DOI:10.3969/j.issn.1672—4992.2010.06.77
裹1
表示,而CTLS的分级则通过最重的临床表现来确定。但体
si等认为,此分级系统中的O级纯属多余,因为其相当于没 有TLS。另外,在肾功能评估中也应使用肌酐清除率。具体 分级标准,见表1。
TLS分级系统
收稿日期 惨回日期 作者单位 作者简介
2009—.09..20
2009—.10..12
南京军区南京总医院血液科,江苏南京210002 周小钢(1982一),男,江苏东台人,医师,主要从事血液病临床工作。E—mail:battistutao(1叽@139.eonl
发现L1西时给予尽早治疗,会改善治疗的结果。在评估发
生风险和进行治疗后,应严格执行血液学指标监测,如24h 尿量、白细胞计数、血肌酐、BUN、钠、钾、钙、磷、LDH、和UA 水平,每4—6h一次,持续48—72h[4],并持续心电监护直到 治疗结束。 常见的预防和治疗手段包括水化、碱化、降低尿酸、血透 和纠正电解质等措施。 3.1水化与碱化 充分水化是预防和治疗TLS最基本的措施。理想状况 下,除已有急性肾衰或少尿症¨1,或尿路梗阻症,及老年和心 肾功能减低者外,所有病人应在肿瘤治疗开始前24—48h行 静脉水化。一般每天补液量为3L/m2或200Ⅱ:a/kg(如< lOkg),并维持尿量>100ml/m2/h或3na/kg/h(如<10kg)。
1.2
胞快速溶解后细胞内各种电解质离子、核酸和蛋白质及其代 谢产物大量、突然释放人血并超过机体的自身稳定机制所引 起的代谢紊乱综合征。TLS最多见于血液系统恶性肿瘤,可 导致急性肾功能衰竭和死亡。2009NCCN非霍奇金淋巴瘤诊 疗指南中首次建议在高度恶性淋巴瘤的治疗中针对TLS采 取预防措施。由于TLS较高的临床发生率和可能造成的严 重后果,特复习文献,将最近的研究进展总结,以提高临床诊 断和治疗水平。
肾功能不全程度、心律失常、癫痫的危重程度等临床情况来 评价分级。在Carlo—Bishop分级系统中,LTLS仅以无或有
L11s)和临床TLS(CliIlic8l TIS,crm)的诊断分类系统BJ。 该系统便于区分不需治疗的轻症和危及生命的重症患者,但 存在二个缺陷即诊断LTLS时要求基线实验指标增高25% 以上,而未考虑一些起病时已有异常的病人,要求实验指标 的变化是在治疗开始后4天内出现,因而可能排除部分起病
防和治疗的重要手段"J。尿酸(UA)溶解度在PH5时为 893panol/L,PH7时增加为119001xmol/L。然而,当碱性尿液 促进UA排泄的同时,黄嘌呤和次黄嘌呤的溶解度并未大幅
增加,这是因为尿酸盐最大溶解度出现在PH;7.5,而PH≯
万方数据
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嘌呤醇能降低其它嘌呤类药物如巯嘌呤和硫唑嘌呤的降解, 此类药物尤其是巯嘌呤与别嘌呤醇合用时需减少剂量50% 一70%。此外别嘌呤还禁忌与卡培拉滨联合使用,为了避免 黄嘌呤堆积和拉布立酶底物的缺乏,两药也不应同时使用。 3.2.2尿酸氧化酶通过尿酸氧化酶促进尿酸分解代谢为 尿囊素是降低尿酸的另一有效方法,因尿囊素在尿中的溶解 度是尿酸、H:O:、CO:的5—10倍,较易通过尿液排出。在大 多数哺乳动物中,存在一种可以将尿酸转化为尿囊索的酶, 即尿酸氧化酶。但由于编码区无义突变,人体内并无这种 酶。从黄曲霉菌中可分离出具有高度特异活性的非重组尿 酸氧化酶。多项研究认为,非重组尿酸氧化酶(uricozyme)可 减少血中尿酸水平并增加尿囊素的排泄,50%病人在治疗后 2天UA盐血清浓度可降至60吵mol/L以下,而别嘌呤醇组仅 为2%。中位血清尿酸浓度亦明显低于别嘌呤醇组,分别为 35.7iunol/L和137Ixmol/L。不良反应包括变态反应在G6PD 缺乏病人中出现高铁血红蛋白血症或溶血性贫血,变态反应 的发生与制备过程中的杂质有关一““。 基因编码的尿酸氧化酶的克隆和表达成功,使得重组酶 的生产和纯化成为可能,有利于减少杂质相关变态反应的风 险。Pui首次报告了重组尿酸氧化酶拉布立酶(rasburicase) 的安全性和疗效,131名新诊断的白血病或淋巴瘤儿童接受 拉布立酶治疗,有效剂量为0.2mg/kg,在开始治疗后的前 48h,每12h给药一次。65例高尿酸血症病人,开始治疗4h 内尿酸即从577p』nol/L降至60p,mol/L,起效迅速。血磷和 肌酐浓度也在1—3天内显著减少‘14-15]。另一多中心随机 对照试验中¨引,52例具有TLS高危因素的儿科血液恶性肿 瘤(淋巴瘤39例、白血病13例)在接受每天3L/m2水化的基 础上,随机给予别嘌啉醇和拉布立酶治疗。研究开始时,尿 酸平均水平拉布立酶组422pLmol/L,别嘌呤醇组464p,mol/L/ h。在首剂药物治疗后4h内,拉布立酶组尿酸水平降低 86%,而别嘌啉醇组仅降低12%。反映血清尿酸浓度随时间 变化关系的平均曲线下面积在使用拉布立酶组明显低于别 嘌呤醇组,分别为76161zmol/L/h/h±4165 p,mol/L/h/h和 195761zmol/L/h±7676t_Lmol/L/h(P<0.0001),降低2.6倍。 此外,治疗4天后,血肌酐水平在拉布立酶组从治疗前的高 于正常1.4倍降至1.02倍,而在别嘌呤醇组则从治疗前高 于正常1.32倍增至1.47倍。法国成人淋巴瘤研究组评估 了在成人淋巴瘤中预防性应用拉布立酶的疗效和安全性, 100例侵袭性淋巴瘤在第1疗程化疗期接受拉布立酶0. 2mg/kg/d,在化疗前l天或当天开始,共3—7天。11例病人 治疗前有高尿酸血症,在首次使用拉布立酶后4h内尿酸即 降至正常。拉布立酶治疗3天以上的所有病人在整个化疗 期尿酸均维持在正常水平。除3例因肝酶增高提前中断治 疗外,均能良好耐受。因此,拉布立酶与别嘌呤醇相比对高 尿酸血症的治疗效果更明显,起效更迅速,同时可避免别嘌 呤醇治疗后黄嘌呤、次黄嘌呤沉积致尿路梗阻的危险。而与 非重组尿酸氧化酶相比,则副作用明显减少。 因为非重组尿酸氧化酶的副作用较大,现已很少使用, 别嘌呤醇和拉布立酶为常用降尿酸的手段,具体选择需根据 病人的尿酸水平、肿瘤负荷、细胞减少程度、有无肾脏浸润、 肿瘤类型等因素来确定n'6】。对于尿酸正常、WBC≤50× 10’/L、LDH寒2倍正常上限、细胞中度减少、无肾脏浸润、病 理类型为非造血细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞淋巴
【文章编号】1672—4992一12010)06—1230—04
肿瘤溶解综合征(Tumor
lysis
syndrome,TLS)是肿瘤细
时有TLS的临床症状,且在准备治疗过程中发生TLS或在治 疗开始4天后发生TLS的病人。有鉴于此,2004年caim和 Bishop对Hande—Garmw诊断系统进行了修订,即LTLS是 指治疗开始3天前或7天后(以下因素I>2个异常,基线值需 通过治疗前的多次监测确定):①尿酸≥476¨mol/L或增加 25%;②钾≥6.0mmol/L或增加25%;③磷≥2.1retool/L (儿童)或≥I.45mmoi/L(成人)或增加25%;④钙≤ 1.75mmoi/L或减少25%0,3-4]。c,rLS则定义为LTLS合并 以下一项:①肾损害血肌酐≥1.5倍年龄校正的正常上限; ②心律失常/猝死;③癫痫¨J一]。而Tosi等认为血肌酐与病 人年龄、水化情况和肌肉质量等有关,存在个体差异,以肾小 球滤过率作为诊断指标,更能反映肾功能的真实情况p J。
・1230・
[36]刘乐斌,刘胜学,胡孝贞,等.昆明山海棠总生物碱诱导肺
腺癌A549细胞凋亡与细胞周期改变[J].第三军医大学学 报,2007,29(1):18—20.
2009,31(22):2246—2248. [38】黄鸣清,蒋东旭,罗明俐,等.昆明山海棠抗肿瘤活性部位 筛选研究[J].中国中药杂志,2009,34(20):2633—2636. (鳊校:何妹)
人>595p,mol/L)和少尿等;(2)疾病因素:①病理类型为
Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、弥漫大细胞淋巴瘤、急性 淋巴细胞白血病和对治疗有快速反应或高增殖率的实体肿 瘤(如转移性胚细胞瘤等)。②肿瘤负荷,如>10cm的巨块 肿瘤、全身广泛病变(尤其是巨块小细胞肺癌或伴广泛肝脏
高。另一组30例Burkitt琳巴瘤病人中TLS发生率为27%
(11/30),4例死亡。Montesinos报告772例AML中,CTLS发 生率约5%,LTLS约12%∞】。尽管LTLS与死亡问无明显关
系,但c1璐病人的死亡率明显高于无CTLS病人,分别为
83%和24%。实体瘤发生TLS的机率比血液肿瘤低,但与血 液肿瘤不同,成人实体瘤的TLS相关死亡率极高,约达 35%”J,可能与血液肿瘤治疗前后血液指标监测更严密,及 对3"I.5的预防更早、更积极有关。 鉴于TLS的严重并发症,甚至死亡,且大多数TLS是在 化疗之后诱导出现。因此,在肿瘤治疗前评估7r璐的发生风 险非常重要。
AI工 AML CI工 WBC t>100×109/L
危险度分层 中危 弥漫大B细胞淋巴瘤 WBC(50—100)×109/L WBC(10一50)×109/L WBC(10—100)×109/L 氟达拉滨治疗快速增殖和期望对治 疗快速反应 水化+初始拉布立酶治疗 WBC≤50×109/L
WBC≤10×109/L WBC≤10×109/L
1 1.1
TLS的诊断及分级 TLs的诊断 临床上主要表现为恶心、呕吐、气短、充血性心力衰竭、
心律不齐、尿混浊、水肿、液体过剩、关节不适、癫痫发作、肌 肉痉挛、手足抽搐、昏睡、晕厥,甚至猝死…。1993年Hande 和Garrow首次提出将TLS分为实验TLS([丑130ratory
LTቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ,
TLs的分级 确诊TLS后,还需分清TLS的危重级别。目前主要根据
如无尿路梗阻或血容量不足的症状,为保持以上尿量,可使 用利尿剂,如甘露醇(o.5mg/kg)或呋塞米(o.5—1)mg/I【g,
如有严重少尿或无尿,可考虑单剂量呋塞米(2—4)rng/kg。 尿渗透压和钠排泄分数有助于判断水化状态,尿比重应当<
1.0l【“。
应用碳酸氢钠碱化尿液使尿PH>7.0,传统上是TLS预
低危 惰性淋巴瘤
WBC≥50×109/L
其他血液恶性肿瘤(包括c札、
MM)和实体瘤 分层治疗方案
剩余病人 临床观察和监测
水化+初始别噪懈(在儿科病人中初
血症发生需初始行拉布立酶治疗
始黼考虑拉布立酶)如有高尿酸
3
TLS的预防及治疗 由于TLS发生后的病死率较高,尽早发现尤为重要,在
6.5时黄嘌呤和次黄嘌呤溶解度显著下降。在黄嘌呤和次黄 嘌呤等代谢产物水平增加的情况下,如别嘌呤醇治疗后,碱 化尿液可能导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积,引起黄嘌呤阻塞 性肾病。另外,Confer等发现尿量增加是预防尿酸诱导的梗 阻性尿路病的最有效手段,如果尿量不增加,即使尿液PH增 加到7以上亦不能有效阻止尿酸结晶的发生。故Cairo等提 议,基于碱化尿液的潜在并发症如代谢性碱中毒、钙磷沉积 和尿路梗阻病,以及缺乏有益作用的证据,除非有其他临床 情况需要尿液碱化,否则在接受拉布立酶治疗的病人中,不 推荐使用碳酸氢钠预防和治疗TI.S¨’4’6 J。 3.2降低尿酸 TLS发生的一个主要原因是尿酸阻塞性肾病,减低尿酸 产生是一个重要的治疗措施。尿酸来源于快速释放的细胞 内核酸嘌呤的代谢。嘌呤核酸分解代谢依次产生次黄嘌呤、 黄嘌呤,最后通过黄嘌呤氧化酶转化成尿酸。 3.2.1别嘌呤醇别嘌呤醇通过竞争抑制黄嘌呤氧化酶阻 止次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化u,3’4’6.s J。自1965年临床 使用以来,已证实能有效阻止尿酸形成并减少尿酸性尿路梗 阻病的发生。别嘌呤醇通常剂量至少在每天300mg/rn2,治 疗起效一般需2—3天,因此,在化疗开始前2—3天开始使 用。但现已认识到应用别嘌呤醇治疗TLS有多种局限性。 首先,尽管别嘌呤醇能有效防止尿酸形成,但不能减少已经 产生的尿酸;其次,别嘌呤醇阻断核酸代谢后可造成黄嘌呤 和次黄嘌呤堆积,因黄嘌呤在尿液中的溶解度低于尿酸,黄 嘌呤结晶在肾小管沉积可导致急性梗阻性尿路病;第三,别
万方数据
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TLS的发生率和风险评估
TLS发生的高危因素包括p’6J:(1)宿主因素:如脱水、低 钠(限于实体瘤)、已有肾损害(包括血液肿瘤对肾脏浸润引 起的肾损害)、梗阻性尿路病、高尿酸(儿童>476p,raol/L、成
不同肿瘤和不同个体哪发生率明显不同。一项1791
例儿童NHL的研究中,78例(4.4%)发生TLS,其中B—Au
转移)、LDH>2倍正常上限或WBC>25×109/L等;(3)治
疗因素:应用顺铂、阿糖胞苷、依托泊甙和甲氨喋呤等强烈化 疗。 由于单个高危因素并不能准确判断TLS发生风险的大 小,Coiflier等mo针对不同肿瘤类型制订了危险度分层标准, 以据此进行分层治疗(详见表2)
表2危险度分层 肿瘤类型 高危 淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤、T淋巴母细胞淋 巴瘤、B一^j上
[37]黄晓春,刘晋秫,周燕虹,等.昆明山海棠总生物碱对人结
肠癌HCTll6细胞增殖和凋亡的影响[J]第三军医大学学报,
肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展
周小钢。于亚平 【关键词】肿瘤溶解综合征;血液肿瘤;恶性淋巴瘤
【中图分类号】R730.4;R730.5【文献标识码】A DOI:10.3969/j.issn.1672—4992.2010.06.77
裹1
表示,而CTLS的分级则通过最重的临床表现来确定。但体
si等认为,此分级系统中的O级纯属多余,因为其相当于没 有TLS。另外,在肾功能评估中也应使用肌酐清除率。具体 分级标准,见表1。
TLS分级系统
收稿日期 惨回日期 作者单位 作者简介
2009—.09..20
2009—.10..12
南京军区南京总医院血液科,江苏南京210002 周小钢(1982一),男,江苏东台人,医师,主要从事血液病临床工作。E—mail:battistutao(1叽@139.eonl
发现L1西时给予尽早治疗,会改善治疗的结果。在评估发
生风险和进行治疗后,应严格执行血液学指标监测,如24h 尿量、白细胞计数、血肌酐、BUN、钠、钾、钙、磷、LDH、和UA 水平,每4—6h一次,持续48—72h[4],并持续心电监护直到 治疗结束。 常见的预防和治疗手段包括水化、碱化、降低尿酸、血透 和纠正电解质等措施。 3.1水化与碱化 充分水化是预防和治疗TLS最基本的措施。理想状况 下,除已有急性肾衰或少尿症¨1,或尿路梗阻症,及老年和心 肾功能减低者外,所有病人应在肿瘤治疗开始前24—48h行 静脉水化。一般每天补液量为3L/m2或200Ⅱ:a/kg(如< lOkg),并维持尿量>100ml/m2/h或3na/kg/h(如<10kg)。
1.2
胞快速溶解后细胞内各种电解质离子、核酸和蛋白质及其代 谢产物大量、突然释放人血并超过机体的自身稳定机制所引 起的代谢紊乱综合征。TLS最多见于血液系统恶性肿瘤,可 导致急性肾功能衰竭和死亡。2009NCCN非霍奇金淋巴瘤诊 疗指南中首次建议在高度恶性淋巴瘤的治疗中针对TLS采 取预防措施。由于TLS较高的临床发生率和可能造成的严 重后果,特复习文献,将最近的研究进展总结,以提高临床诊 断和治疗水平。
肾功能不全程度、心律失常、癫痫的危重程度等临床情况来 评价分级。在Carlo—Bishop分级系统中,LTLS仅以无或有
L11s)和临床TLS(CliIlic8l TIS,crm)的诊断分类系统BJ。 该系统便于区分不需治疗的轻症和危及生命的重症患者,但 存在二个缺陷即诊断LTLS时要求基线实验指标增高25% 以上,而未考虑一些起病时已有异常的病人,要求实验指标 的变化是在治疗开始后4天内出现,因而可能排除部分起病
防和治疗的重要手段"J。尿酸(UA)溶解度在PH5时为 893panol/L,PH7时增加为119001xmol/L。然而,当碱性尿液 促进UA排泄的同时,黄嘌呤和次黄嘌呤的溶解度并未大幅
增加,这是因为尿酸盐最大溶解度出现在PH;7.5,而PH≯
万方数据
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嘌呤醇能降低其它嘌呤类药物如巯嘌呤和硫唑嘌呤的降解, 此类药物尤其是巯嘌呤与别嘌呤醇合用时需减少剂量50% 一70%。此外别嘌呤还禁忌与卡培拉滨联合使用,为了避免 黄嘌呤堆积和拉布立酶底物的缺乏,两药也不应同时使用。 3.2.2尿酸氧化酶通过尿酸氧化酶促进尿酸分解代谢为 尿囊素是降低尿酸的另一有效方法,因尿囊素在尿中的溶解 度是尿酸、H:O:、CO:的5—10倍,较易通过尿液排出。在大 多数哺乳动物中,存在一种可以将尿酸转化为尿囊索的酶, 即尿酸氧化酶。但由于编码区无义突变,人体内并无这种 酶。从黄曲霉菌中可分离出具有高度特异活性的非重组尿 酸氧化酶。多项研究认为,非重组尿酸氧化酶(uricozyme)可 减少血中尿酸水平并增加尿囊素的排泄,50%病人在治疗后 2天UA盐血清浓度可降至60吵mol/L以下,而别嘌呤醇组仅 为2%。中位血清尿酸浓度亦明显低于别嘌呤醇组,分别为 35.7iunol/L和137Ixmol/L。不良反应包括变态反应在G6PD 缺乏病人中出现高铁血红蛋白血症或溶血性贫血,变态反应 的发生与制备过程中的杂质有关一““。 基因编码的尿酸氧化酶的克隆和表达成功,使得重组酶 的生产和纯化成为可能,有利于减少杂质相关变态反应的风 险。Pui首次报告了重组尿酸氧化酶拉布立酶(rasburicase) 的安全性和疗效,131名新诊断的白血病或淋巴瘤儿童接受 拉布立酶治疗,有效剂量为0.2mg/kg,在开始治疗后的前 48h,每12h给药一次。65例高尿酸血症病人,开始治疗4h 内尿酸即从577p』nol/L降至60p,mol/L,起效迅速。血磷和 肌酐浓度也在1—3天内显著减少‘14-15]。另一多中心随机 对照试验中¨引,52例具有TLS高危因素的儿科血液恶性肿 瘤(淋巴瘤39例、白血病13例)在接受每天3L/m2水化的基 础上,随机给予别嘌啉醇和拉布立酶治疗。研究开始时,尿 酸平均水平拉布立酶组422pLmol/L,别嘌呤醇组464p,mol/L/ h。在首剂药物治疗后4h内,拉布立酶组尿酸水平降低 86%,而别嘌啉醇组仅降低12%。反映血清尿酸浓度随时间 变化关系的平均曲线下面积在使用拉布立酶组明显低于别 嘌呤醇组,分别为76161zmol/L/h/h±4165 p,mol/L/h/h和 195761zmol/L/h±7676t_Lmol/L/h(P<0.0001),降低2.6倍。 此外,治疗4天后,血肌酐水平在拉布立酶组从治疗前的高 于正常1.4倍降至1.02倍,而在别嘌呤醇组则从治疗前高 于正常1.32倍增至1.47倍。法国成人淋巴瘤研究组评估 了在成人淋巴瘤中预防性应用拉布立酶的疗效和安全性, 100例侵袭性淋巴瘤在第1疗程化疗期接受拉布立酶0. 2mg/kg/d,在化疗前l天或当天开始,共3—7天。11例病人 治疗前有高尿酸血症,在首次使用拉布立酶后4h内尿酸即 降至正常。拉布立酶治疗3天以上的所有病人在整个化疗 期尿酸均维持在正常水平。除3例因肝酶增高提前中断治 疗外,均能良好耐受。因此,拉布立酶与别嘌呤醇相比对高 尿酸血症的治疗效果更明显,起效更迅速,同时可避免别嘌 呤醇治疗后黄嘌呤、次黄嘌呤沉积致尿路梗阻的危险。而与 非重组尿酸氧化酶相比,则副作用明显减少。 因为非重组尿酸氧化酶的副作用较大,现已很少使用, 别嘌呤醇和拉布立酶为常用降尿酸的手段,具体选择需根据 病人的尿酸水平、肿瘤负荷、细胞减少程度、有无肾脏浸润、 肿瘤类型等因素来确定n'6】。对于尿酸正常、WBC≤50× 10’/L、LDH寒2倍正常上限、细胞中度减少、无肾脏浸润、病 理类型为非造血细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞淋巴
【文章编号】1672—4992一12010)06—1230—04
肿瘤溶解综合征(Tumor
lysis
syndrome,TLS)是肿瘤细
时有TLS的临床症状,且在准备治疗过程中发生TLS或在治 疗开始4天后发生TLS的病人。有鉴于此,2004年caim和 Bishop对Hande—Garmw诊断系统进行了修订,即LTLS是 指治疗开始3天前或7天后(以下因素I>2个异常,基线值需 通过治疗前的多次监测确定):①尿酸≥476¨mol/L或增加 25%;②钾≥6.0mmol/L或增加25%;③磷≥2.1retool/L (儿童)或≥I.45mmoi/L(成人)或增加25%;④钙≤ 1.75mmoi/L或减少25%0,3-4]。c,rLS则定义为LTLS合并 以下一项:①肾损害血肌酐≥1.5倍年龄校正的正常上限; ②心律失常/猝死;③癫痫¨J一]。而Tosi等认为血肌酐与病 人年龄、水化情况和肌肉质量等有关,存在个体差异,以肾小 球滤过率作为诊断指标,更能反映肾功能的真实情况p J。
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