氯沙参考资料坦钾氢氯噻嗪片技术文件newest(2)

氯沙坦钾氢氯噻嗪片技术文件

目的：

明确氯沙坦钾氢氯噻嗪片生产技术文件，为该产品制定试生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。

范围：

适用于氯沙坦钾氢氯噻嗪片的技术交接。

引用文件：

SOPC01013“产品技术文件编修订规定”、

SOPR01001“产品设计和开发管理程序”

内容：

1 产品名称及概述：

1.1 产品名称：

1.1.1 通用名称：氯沙坦钾氢氯噻嗪片

1.1.2 英文名：Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets

1.1.3 注册商标：安内喜

1.1.4 化学名：

氯沙坦钾，其化学名称为：2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H- 四唑-5-基)[1，1′ −联苯基]−4−基]甲基]−1H−咪唑−5−甲醇单钾盐

氢氯噻嗪，其化学名称为：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物

1.1.5结构式：

氯沙坦钾结构式：氢氯噻嗪结构式：

1.1.6 分子式及分子量：

氯沙坦钾：C

22H

22

ClKN

6

O，分子量：461.01

氢氯噻嗪：C

7H

8

ClN

3

O

4

S

2

，分子量：297.73

1.2 产品理化特性及MSDS数据、性状、规格等

氯沙坦钾在水或甲醇中易溶，在乙腈中极微溶解，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶。

氯沙坦钾在相对湿度92.5%条件下5天的吸湿增重超过5%，但当相对湿度降为75%时，10天的增重超过5%。对热、光相对稳定。

氯沙坦钾模拟上市包装，经40℃、RH75%条件下6个月的加速试验，外观仍为类白色结晶性粉末；水分值增加0.2%；pH值未见明显变化；有关物质量略有增加（0.12%），单个最大杂质无明显变化；含量略有下降（0.3%）。

氢氯噻嗪为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。在固态下对热、湿及光相对稳定。

氯沙坦钾氢氯噻嗪片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色，规格为氯沙

坦钾-氢氯噻嗪（50-12.5 mg）。本品含氯沙坦钾（C

22H

22

ClKN

6

O）和氢氯噻嗪

（C

7H

8

ClN

3

O

4

S

2

）均应为标示量的90.0%～110.0%。

雄性小鼠口服氯沙坦钾其LD50为2248mg/Kg（6744mg/m2）（是推荐的成人每天最大剂量的1124倍），小鼠和大鼠口服氯沙坦钾其显著的最小致死量分别为1000mg/Kg（3000mg/m2）和2000mg/Kg （11800 mg/m2），分别是推荐成人每天最大剂量的500倍和1000倍；氢氯噻嗪的小鼠与大鼠LD50均大于10000 mg/kg。

以大鼠与狗进行的为期6个月的长期毒性研究显示，氯沙坦钾-氢氯噻嗪在治疗水平下未见对人类具有必须停药的毒性作用；通过对猴子进行三个月，大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性，未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。

氯沙坦钾-氢氯噻嗪无致突变作用。氯沙坦钾在细菌突变试验、V-79哺乳动物细胞突变试验、体外碱性洗提以及体外、体内染色体异常分析中均获得阴性结果，其活性代谢产物在细菌突变试验、体外碱性洗提以及体外染色体异常分析中均未显示具有致突变性。

氯沙坦钾-氢氯噻嗪（135-33.75 mg/kg）对雄性大鼠的生殖能力与生育力无影响，但在10-2.5 mg/kg的剂量时导致雌性大鼠出现轻微但有显著统计学差异的产卵能力与生育能力的降低，此时氯沙坦、活性代谢产物与氢氯噻嗪分别相当于人体的15、4、5倍。雌性大鼠在妊娠前及整个妊娠过程中应用氯沙坦钾-氢氯噻嗪会导致F1代额外肋骨的出现，大鼠妊娠晚期与哺乳期应用本品会出现胚胎与新生儿毒性，包括体重降低与肾毒性。

氯沙坦钾以最大耐受剂量对大鼠与小鼠分别应用105周与92周未见具有致癌性，雌性大鼠应用最高剂量（270 mg/kg/d）时胰腺泡癌的发生率有轻微的升高。本品的最大耐受剂量（大鼠270 mg/kg/d，小鼠200 mg/kg/d）及其活性代谢产物分别相当于50公斤体重的人服用100 mg/d剂量的（大鼠）160与90倍（小鼠）30与15倍。氢氯噻嗪未见对小鼠与大鼠有致癌作用，但对雄性小鼠有不确定的致肝癌作用。

未见关于氯沙坦钾与氢氯噻嗪依赖性实验研究的报道。

1.3 产品包装：

双铝包装：规格为7片/板×1板/盒；7片/板×2板/盒；7片/板×4板/盒。

1.4 主要功能和适应症：

本品用于治疗高血压。适用于联合用药治疗的患者

1.5 产品贮存条件：

密封，干燥处保存

1.6 有效期：暂定24个月。

1.7 历史沿革

氯沙坦钾与氢氯噻嗪的复方制剂由默克公司1995年开发。并以商品名Hyzaar -TM上市，其剂型为片剂，规格氯沙坦钾/氢氯噻嗪为50mg/12.5mg。该药品于1996年12月25日在中国获得的药品行政保护，于1998年7月在我国正式上市，根据行政保护法规，已于2004年6月25日期限届满。我公司从2004年开始研究氯沙坦钾/氢氯噻嗪片剂，规格为每片含主药氯沙坦钾/氢氯噻嗪为

50mg/12.5mg。于2008年1月获得生产批件，批件号为：国药准字H。

2. 产品工艺技术及指标

2.1 处方及工艺

2.1.1 处方

包衣处方

包衣液（10000片用量）重量（g）占百分比