主要组织相容性复合体(2012)

2) 共显性表达(codominance):一对等位 基因同为显性称为共显性。在杂合子状态 下，等位基因均表达出相应产物。
A B
共显性大大增加了人群中HLA表型的 多样性。 复等位基因和共显性导致了HLA的多 态性。
基因数
478
805
256
553
107
147
2006年
合计： 2641基因
小鼠H-2：17号染色体
HLA基因复合体：6号染色体短臂（6P21.31)
全长3600-4000kb
224个基因座位(128个功能基
因,96个假基因）。
MHC组成（近期分类）：
极为丰富 的多态性 经典的I类基因 编码产物参与抗原提呈、
经典的II类基因
答
T细胞活化、调控适应性免疫应
有限的多 免疫功能相关基因：参与及调控固有免疫 态性
原
肽 共
同
基
序
DRB1*0405
I X F Y V
X
I X L E V Y
N S T Q V
X
X
E D
锚 定位数量较多， 组成锚 定残基的AA种类变化大
抗原肽与MHC分子的作用特点
专一性（相对选择性） 包容性
抗原肽与MHC分子的作用特点
专一性（相对选择性）
HLA分子对Ag肽的识别具有一定的特异性。 表现在锚定位和锚定残基相对恒定。
抗原肽 结合槽
胞外区
跨膜区 胞内区
TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别
T细胞在识别抗原 肽的同时，还需
识别与抗原肽结
合的同基因型的
MHC分子
参与T细胞限制性识别
限制免疫细胞相互作用的结构基础（MHC限制性）
一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
Leukocyte Antigen, HLA ） 基因—HLA基因/HLA基因复合体 编码产物—HLA分子/HLA抗原
移植抗原
Why? MHC基因 遗传多样性
第一节 MHC结构及其多基因性
MHC结构特点：多基因性、多态性
多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座
位
组成，其编码产物具有相同或相似的功能。
（四）炎症相关基因
肿瘤坏死因子基因家族：
TNF，LTA，LTB
产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤
转录调节基因家族：
I-KB，产物参与调节NF－kB
（四）炎症相关基因
MHCI类相关基因家族： MIC-A,MIC-B MIC分子是NK细胞激活性受体 的配体（见第14章）
热休克蛋白基因家族：
HSP70基因，产物参与炎症和应
包容性（Flexibility)
特定MHC分子所选择的锚定残基并非严格专一， 而是一种类型的 MHC分子识别一群带有特定共同 基序的肽段。
意义 一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原 特异性T细胞。 不同MHC分子所结合提呈同一抗原表位。 不同个体对同一Ag的应答强弱不等—MHC多态性 参与调控免疫应答
预期频率有差异，并有统计学上的意义。
分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出
现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。
产生的可能机制：自然选择压力。
连锁不平衡
HLA-DRB1※0901和HLA-DQB1※0701在北方汉 族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按照随机 分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条 染色体上的几率应当是15.6%×21.9%＝0.034， 即3.4%。但事实上的基因频率为11.3%，是理 论值的3.3倍。
激反应，并作为分子伴侣在内源性抗
原的加工提呈中发挥作用。
第二节 MHC的多态性
HLA的遗传特点

高度多态性 单体型遗传

连锁不平衡
一、多态性的基本概念
多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位 上存在两个或两个以上等位基因。 一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基
•HLA-A2-B46在中国南方汉族人群呈LD。
•HLA-A1-B8-DR3在白种人群呈LD。
•HLA-B*5301-MICA*0201在非洲裔美国人
群（波士顿地区）呈LD。
连锁不平衡
基因的分配不是完全随机和完全自由的。 有些基因常常连接在一起，即连锁。
结果导致某些基因同时出现在一条染色体 上的几率大大提高，这就是连锁不平衡 (linkage disequilibrium)。
二、单体型遗传
单体型遗传
生物的每一个细胞均有两个同源染色体 组成，分别来自父母双方。故子女的HLA 单体型也是一个来自父方，一个来自母 方。这一遗传特点在器官移植供者的选 择和法医的亲子鉴定中得到了应用。
(三）连锁不平衡
在随机婚配群体中,位于不同基因座位上的两个(或
以上)等位基因连锁在一条单倍型上的实际频率和
2.MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别

MHC-I类分子/内源性抗原肽:CD8+ T 细胞 MHC-II类分子/外源性抗原肽:CD4+ T 细胞
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 第二节 MHC分子和抗原肽的相互作用

抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础
P1，P2，P4，P9:锚 定位（与MHC分子凹槽结 合的部位，该位置的AA残基称锚 定残基）
TAP亚区 PSMB亚区 DM亚区
HLA分子共显性表达
同源染色体上对应座位上的两个基因都表达
HLAI类和II类基因序列及编码产物
b2m由15号染色体基因编码
HLA I类分子结构
由重链a,轻链b 构成的 异源二 聚体。 1）a1, a2, a3三个细胞外功 能区 2） a 1,a2功能区形成抗原肽 结合凹槽 结合内源性抗原肽 抗原肽长约8-10氨基酸 3） a3结合CD8分子 4）b轻链： b2微球蛋白 物种间高度保守 稳定HLA I类分子 5） a1, a2具有多态性
HLA I 类分子抗原结合凹槽模式图
抗原结 合凹槽
结合的 抗原肽
HLA I类分子的组织表达
1.HLA-I类分子表达于所有核细胞表面.
以糖蛋白形式分布在细胞膜表面.
不同组织,细胞表达水平有差异.
淋巴细胞表达量最高.
HLA II类分子结构
由a, b链构成的异源二 聚体 1） a1, a2; b1, b2细胞外功能 区 2） a 1, b1结构域形成抗原肽 结合凹槽 结合外源性抗原肽 抗原肽长约13-17氨基酸 3）b2结构域结合CD4分子 4） a1, b1具有多态性
HLA抗原 分子结构 肽结合 结构域
a1+ a2
I 类
（A,B,C)
a链(45KD) b2-m(12KD)
表达 特点 共显 性
组织分 布
所有有核 细胞表面
功
能
提呈内源性抗原 肽；结合CD8； 对CTL的识别起 限制作用
II类
(DR， DP,DQ)
a1+ b1 a链(35KD) b链（28KD）
共显 APC,活化 提呈外源性抗原 肽；结合CD4； 的T细胞 性
Histocompatibility Complex, MHC)是位于脊椎
动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产
物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免
疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用.
各种脊椎动物都拥有结构和功能相似的MHC
小鼠的MHC称为H-2 人的MHC称为人类白细胞抗原（Human
因型，即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已
知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。 多态性：群体中各座位等位基因数量众多 多基因性：一个个体MHC基因座位多
A1
A2
A2
A10
B8
B35
B40
B16
1) 复等位基因(multiple alleles) 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的 基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座存在 为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组 合的，故人群中的基因型可达108之多。
连锁不平衡的意义
有利于临床器官移植HLA配型（从无血 缘关系的人群中寻找HLA匹配的器官移植 供体）。 不利于确定疾病的一级相关HLA基因。
第二节 MHC分子和抗原肽的相互作用
1.MHC-I类分子凹槽两端封闭，接纳8-10个氨基酸残基;
MHC-II类分子凹槽两端开放，接纳13-17个氨基酸残基
2.不利于器官移植中供体的选择。
二、单体型遗传
同一条染色体上HLA基因不同座位等位基因的
特定组合称为单体型（haplotype）。
HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连 锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染 色体间的交换，构成了一个单体型。
A1 B8 A2 B35
单倍型: A1、B8 / A2、B35
多肽疫苗，T细胞疫苗的重要理论基础
第四节 MHC分子的生物学功能
一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 (MHC I, MHC II)
二、 作为调节分子参与固有免疫应答 (免疫功能相关基因)
一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答

参与T细胞限制性识别:识别抗原肽和MHC分子
抗原肽 结合槽
I类分子结合抗原肽的HLA共同基序
抗 等位基因
1 2 3 4 5 6 7 8 9
原
肽 共
同
基
序
A*0201
X
L M
X
X
X
X
X
X
L V
B*2705
X
R
X
X
X
X
X
X
L F
L:亮AA; V:缬AA；
M:甲硫AA; F:苯丙AA
R :精AA；
II类分子结合抗原肽的HLA共同基序
抗 等位基因
1 2 3 4 5 6 7 8 9
HLA I 类基因区
远着丝粒端
经典HLA I 类基因：HLA-B、C、A （编码HLA I 类分子） 免疫功能相关基因： HLA-F、G、H、E (非经典HLA I 类基因)
HLA II类基因区
经典HLAII类基因: DP、DQ、DR （由A、B基因组成） 编码HLAII类分子 免疫功能相关基因：
HLA II类分子的组织表达
仅表达于淋巴组织中的某些细胞： 生理状态下HLA II类分子主要表达在抗原递呈细胞:
巨噬细胞 树突状细胞 成熟B细胞
激活的T细胞及单核细胞表达HLA II 类分子. 胸腺上皮细胞
HLA- I/II类分子的结构
HLAI类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点
对Th的识别起 限制作用
三、免疫功能相关基因 基因组成：


HLA III类基因
HLA I类基因中免疫功 能相关基因 HLA II类基因中免疫 功能相关基因

（一）血清补体成分的编码基因 （经典HLA III类基因）

表达产物为 C4B,C4A,Bf,C2 等补体成分。
（二）抗原加工提呈相关基因 （HLA II类基因区免疫相关基因）
DP DOA DM LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 DQ DR HLA-III方向
（三）非经典I类基因
B Cw E A G F

HLA-E： 可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞
表面高表达； NK细胞C型凝集素受体家族（CD94/NKG2)的专 一性配体，使NK细胞处于抑制状态； 在病毒逃避免疫监视和母胎耐受中起重要作用。 HLA－G：主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞表面； 受体为杀伤细胞表面抑制性受体； 在母胎耐受中起重要作用。
HLA等位基因命名原则
HLADRB1*1602
DR16：所编码HLA分子的血清型。
02:在编码HLA-DR16分子的基因组内的序号。
等位基因的编号 DRB1：所属HLA基因座位。
MHC多态性的意义
1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于
维持种群的生存与延续。
（HLA产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨 基酸残基在组成和序列上不同）
基本概念


组织相容性（histocompatibility）：在 不同个体间进行组织或器官移植时，受者 与供者双方相互接受的程度。 移植排斥反应→移植抗原→主要组织相容 性抗原→ MHC（主要组织相容性复合体） 组织相容性抗原（移植抗原）：代表个体 特异性的组织抗原。

MHC 的 概 念
主要组织相容性复合体（Major

蛋白酶体b亚单位基因（PSMB): 编码蛋白酶体
b亚单位，参与内源性抗原的酶解。

抗原加工相关转运物(TAP): 参与内源性抗原的转运。 TAP相关蛋白基因：参与I类分子在内质网中的装配 和内源性抗原的加工。


HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈
HLA－DO基因：DM功能的负向调节蛋白
第八章 主要组织相容性复合 体及其编码分子
ABO血型系统
等位基因：A,B,O 基因型:AB,AO,BO,OO 表现型:AB,A,B,O 纯合子:OO AO
BO
AB
AO
BO
OO
杂合子:AO,BO,AB
MHC的发现
小鼠第17号染色体的H-2基因在组织不相容 引起的移植排斥中起主要作用，且其结构 为基因复合体，故称为主要组织相容性复 合体。