H1受体拮抗剂解析
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
H1受体拮抗剂
2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的 过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口 中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第 六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10 ％～20％ 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人 患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童 得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究 和预防的疾病”。
2
Common allergens
3
NH2
酞茂异喹
NH2
×
HN N
COOH 组胺酸脱羧酶 HN N
储存
组胺
释放 组胺
Histidine
支气管和胃肠道平滑肌痉 挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增 多导致红肿 激活腺苷酸环化酶，产生环 磷酸腺苷与钙离子激活胃璧 细胞的质子泵，分泌胃酸和 胃蛋白酶 分布在中枢，参与血压、 心率和体温的控制
Histamine
•严重时导致支气管平滑肌痉 挛而呼吸困难 •导致血管壁渗透性增加，产 生水肿和痒感 •参与变态反应
H1受体 与不同受体结合 H2受体
•与消化性溃疡的形成密切相关
H3受体
5
抗过敏药
• 分类： * 抗组胺药 * 过敏介质释放抑制剂 * 皮质激素类药物 * 调节免疫类 * 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 * β2受体激动剂
6
组胺的结构
• 4（5）-（2-氨乙基）咪唑
N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα
7
“histamine mediates the allergic symptoms by binding to some receptor of histamine on the cell”
8
抗组胺药临床应用
o 以80年代为界限：
9
• H1受体拮抗剂的分类 • 构效关系 • 马来酸氯苯那敏（丙胺类） • 盐酸赛庚啶（三环类） • 咪唑斯汀（哌啶类）
F
• 盐酸西替利嗪（哌嗪类）
• 盐酸苯海拉明（氨基醚类） • 盐酸曲吡那敏（乙二胺类）
H3 C N N NH O N N
10
H1受体拮抗剂的分类 P86
Ar Ar' X=N X=O
* 第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪 * 第二代长效、非镇静：阿斯咪唑（息斯敏）、氯雷他定 、西替利嗪 * 第三代：咪唑斯汀（皿治林），具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质 的双重作用
o 抗组胺药副作用
* 心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）：体重增加、转氨酶升高 * 嗜睡（一代）：癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清 o 与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康 唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应
（Mizolastine）非镇静性
HO N
H3 C N N NH O
N N
特非那定（敏迪）(Terfenadine) NO.1上市非镇静；选择性作用外周H1
F
H3 C N N NH O
N N
• P93 • 选择性H1受体拮抗剂；非镇静性、无心脏毒性 • 快、强、长（24h，每次1片）
18
• H1 受体拮抗剂的药物类型为 ( A ) A. 乙二胺类，氨基醚类，哌嗪类，丙胺类，三环类，哌啶类 B. 乙二胺类，氨基醚类， 哌嗪类，丙胺类，三环类，无嗜睡类 C. 乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，丙胺类，三环类，无嗜睡类 D. 乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，三环类，哌啶类 E. 乙二胺类，氨基醚类，丙烯胺类，哌啶类，哌嗪类，三环类 • 赛庚啶属于哪个结构类型 ( A ) A. 三环类 B. 哌嗪类 C. 氨基醚类 D. 丙胺类 E . 哌啶类 • 酮替芬属于哪个结构类型 ( B ) A. 哌啶类 B. 三环类 C. 哌嗪类 D. 乙二胺类 E . 氨基醚类
N N CH3 CH3
1517F :N-phenyl-N,N`,N`Triethyl－1,2-ethylenediamine
12
Ar1
R1
X
电子等排原理 P418-419
Ar2H2C
(CH2)n N R2
外层电子具有相同的数目和排布 生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取 代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。 • 合成了氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶和哌嗪类等。 • 举例：
13
乙二胺类
Ar1 Ar2H2C
R1
X
(CH2)n N R2
Cl
COOH
N
N
N
CH3
*
O N N
CH3
曲吡那敏（Tripelennamine）
西替利嗪（仙特明） Cetirizine
见效快，效果强，而且作用 时间最长，非镇静，第二代
14
氨基醚类 P87
O CH3
N
CH3
苯海拉明 Diphenhydramine
O O NH CH3
.
H3 C
N N CH3
N Cl N
CH3
O
15
三环类
P90-91
O
S
S
N CH3 N H3C CH3
N CH3
N CH3
异丙嗪 Promethazine
赛庚啶 Cyproheptadine
酮替芬 Ketotifen
Cl N
Cl N
N COOC2H5
N H
氯雷他定（克敏能）Loratadine 强效、久；无CNS抑制
X
乙二胺类 哌嗪类 氨基醚类 丙胺类
N R R'
盐酸曲吡那敏；美沙吡林 盐酸西替利嗪 盐酸苯海拉明；氯苯拉明；甲氧拉明 马来酸氯苯那敏 咪唑斯汀；特非那定 盐酸赛庚啶；氯雷他定；富马酸酮替芬
X=C
哌啶类 三环类
11
H1受体拮抗剂的发现与发展
• 1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 O * 对支气管痉挛有保护作用 N • 开始H1受体拮抗剂研究 O 哌罗克生Piperoxan • 至今，未间断 • 1937年,1517F 保护作用更强 CH3
地氯雷他定Desloratadine
16
Baidu Nhomakorabea胺类
N
Cl
CH3 N CH3
N
N NH N OCH3
阿司咪唑(息斯敏) (Astemizole) 心脏毒性
F
F
氯苯那敏（扑尔敏） （Chlorphenamine）
P89几何异构体，反＝1000顺 选择性作用，无镇静性
P93咪唑斯汀(皿治林)
HO
CH3 CH3 CH3
2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的 过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口 中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第 六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10 ％～20％ 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人 患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童 得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究 和预防的疾病”。
2
Common allergens
3
NH2
酞茂异喹
NH2
×
HN N
COOH 组胺酸脱羧酶 HN N
储存
组胺
释放 组胺
Histidine
支气管和胃肠道平滑肌痉 挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增 多导致红肿 激活腺苷酸环化酶，产生环 磷酸腺苷与钙离子激活胃璧 细胞的质子泵，分泌胃酸和 胃蛋白酶 分布在中枢，参与血压、 心率和体温的控制
Histamine
•严重时导致支气管平滑肌痉 挛而呼吸困难 •导致血管壁渗透性增加，产 生水肿和痒感 •参与变态反应
H1受体 与不同受体结合 H2受体
•与消化性溃疡的形成密切相关
H3受体
5
抗过敏药
• 分类： * 抗组胺药 * 过敏介质释放抑制剂 * 皮质激素类药物 * 调节免疫类 * 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 * β2受体激动剂
6
组胺的结构
• 4（5）-（2-氨乙基）咪唑
N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα
7
“histamine mediates the allergic symptoms by binding to some receptor of histamine on the cell”
8
抗组胺药临床应用
o 以80年代为界限：
9
• H1受体拮抗剂的分类 • 构效关系 • 马来酸氯苯那敏（丙胺类） • 盐酸赛庚啶（三环类） • 咪唑斯汀（哌啶类）
F
• 盐酸西替利嗪（哌嗪类）
• 盐酸苯海拉明（氨基醚类） • 盐酸曲吡那敏（乙二胺类）
H3 C N N NH O N N
10
H1受体拮抗剂的分类 P86
Ar Ar' X=N X=O
* 第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪 * 第二代长效、非镇静：阿斯咪唑（息斯敏）、氯雷他定 、西替利嗪 * 第三代：咪唑斯汀（皿治林），具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质 的双重作用
o 抗组胺药副作用
* 心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）：体重增加、转氨酶升高 * 嗜睡（一代）：癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清 o 与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康 唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应
（Mizolastine）非镇静性
HO N
H3 C N N NH O
N N
特非那定（敏迪）(Terfenadine) NO.1上市非镇静；选择性作用外周H1
F
H3 C N N NH O
N N
• P93 • 选择性H1受体拮抗剂；非镇静性、无心脏毒性 • 快、强、长（24h，每次1片）
18
• H1 受体拮抗剂的药物类型为 ( A ) A. 乙二胺类，氨基醚类，哌嗪类，丙胺类，三环类，哌啶类 B. 乙二胺类，氨基醚类， 哌嗪类，丙胺类，三环类，无嗜睡类 C. 乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，丙胺类，三环类，无嗜睡类 D. 乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，三环类，哌啶类 E. 乙二胺类，氨基醚类，丙烯胺类，哌啶类，哌嗪类，三环类 • 赛庚啶属于哪个结构类型 ( A ) A. 三环类 B. 哌嗪类 C. 氨基醚类 D. 丙胺类 E . 哌啶类 • 酮替芬属于哪个结构类型 ( B ) A. 哌啶类 B. 三环类 C. 哌嗪类 D. 乙二胺类 E . 氨基醚类
N N CH3 CH3
1517F :N-phenyl-N,N`,N`Triethyl－1,2-ethylenediamine
12
Ar1
R1
X
电子等排原理 P418-419
Ar2H2C
(CH2)n N R2
外层电子具有相同的数目和排布 生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取 代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。 • 合成了氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶和哌嗪类等。 • 举例：
13
乙二胺类
Ar1 Ar2H2C
R1
X
(CH2)n N R2
Cl
COOH
N
N
N
CH3
*
O N N
CH3
曲吡那敏（Tripelennamine）
西替利嗪（仙特明） Cetirizine
见效快，效果强，而且作用 时间最长，非镇静，第二代
14
氨基醚类 P87
O CH3
N
CH3
苯海拉明 Diphenhydramine
O O NH CH3
.
H3 C
N N CH3
N Cl N
CH3
O
15
三环类
P90-91
O
S
S
N CH3 N H3C CH3
N CH3
N CH3
异丙嗪 Promethazine
赛庚啶 Cyproheptadine
酮替芬 Ketotifen
Cl N
Cl N
N COOC2H5
N H
氯雷他定（克敏能）Loratadine 强效、久；无CNS抑制
X
乙二胺类 哌嗪类 氨基醚类 丙胺类
N R R'
盐酸曲吡那敏；美沙吡林 盐酸西替利嗪 盐酸苯海拉明；氯苯拉明；甲氧拉明 马来酸氯苯那敏 咪唑斯汀；特非那定 盐酸赛庚啶；氯雷他定；富马酸酮替芬
X=C
哌啶类 三环类
11
H1受体拮抗剂的发现与发展
• 1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 O * 对支气管痉挛有保护作用 N • 开始H1受体拮抗剂研究 O 哌罗克生Piperoxan • 至今，未间断 • 1937年,1517F 保护作用更强 CH3
地氯雷他定Desloratadine
16
Baidu Nhomakorabea胺类
N
Cl
CH3 N CH3
N
N NH N OCH3
阿司咪唑(息斯敏) (Astemizole) 心脏毒性
F
F
氯苯那敏（扑尔敏） （Chlorphenamine）
P89几何异构体，反＝1000顺 选择性作用，无镇静性
P93咪唑斯汀(皿治林)
HO
CH3 CH3 CH3