新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑

新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑

封宇飞1,雷静2,傅德兴1

(1卫生部北京医院药剂科,北京100730;2广东顺德市容奇医院药剂科,顺德528303)

[摘要]　通过文献检索综述了伏立康唑的抗菌作用、药代动力学及临床评价。伏立康唑是一种新型的抗真菌药,抗菌谱广,抗菌作用强,不良反应少,耐受良好。

[关键词]　伏立康唑;抗菌活性;药代动力学;临床评价

[中图分类号]R978.5 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2003)01-0027-03

Voriconazole(UK 109,496),a ne w triazole antif ungal drug

FEN G Yu 2fei 1,L EI Jing 2,FU De 2xing 1

(1Beiji ng Hospital ,M i nist ry of Public Health ,Beiji ng 100730,Chi na ;2of Rongqi of S hunde City ,Guangdong Provi nce ,S hunde 528303,Chi na )[Abstract]　The antifungal activity ,pharmacokinetics and clinical evaluation of voriconazole ,a new triazole antifungal drug with broad antifungal spectrum ,are reviewed.

[K ey w ords]　voriconazole ;antifungal activity ;pharmacokinetics ;clinical evaluation

伏立康唑(voriconazole ,VRC ,U K109496,)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的三唑类抗真菌药,于2002年3月12日获美国FDA 批准上市,商品名为Vfend TM 。伏力康唑可以

口服,也可静脉给药,抗菌谱较氟康唑更广,与伊曲康唑相似。目前,该药已进入Ⅲ期临床试验[1]。本文综述其近年来研究的最新进展。1　作用机制及抗菌谱1.1　构效关系　本品化学名为2R ,3S 22[2,42二

氟苯基]232[52氟嘧啶242基]212[1,2,42三唑212基]222

丁醇,是在氟康唑的丙基结构上增加1个甲基后,增

加了其对目标酶的亲和力,IC 50为0.48μmol ・L -1;

嘧啶环也增加了抗真菌的活性;5位上的氟被证明能够增强体外活性;2R ,3S 2对映体也是所有对映体

中最活跃的。伏立康唑IC 50仅为0.0053μmol ・L -1,说明其比同类的三唑类抗真菌药抗菌谱更广[2]。

本品与氟康唑的结构式见图1

。

图1　伏立康唑和氟康唑的结构式

1.2　作用机制　本品通过抑制对真菌细胞色素

P450有依赖性的羊毛甾醇14α2去甲基化酶

(P450LDM ),进而抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物

合成过程,使真菌细胞膜的结构和功能丧失,最终导

致真菌的死亡[3]。1.3　抗菌谱　本品是一种合成的广谱抗真菌药,对

致病性念珠菌(n =513)的M IC 90为1μg ・mL -1,M IC 范围为0.03～1μg ・mL -1,与氟康唑相当,对非

白色念珠菌(如克鲁念珠菌、脱毛念珠菌)的M IC 90呈轻度升高;对耐氟康唑的白色念珠菌也有体外抗

菌活性;对新生隐球菌(n =38)的M IC 90为0.25μg ・mL -1,M IC 范围为0.03～0.5μg ・mL -1,与伊曲康

唑体外抗菌活性相似(M IC 90为0.5μg ・mL -1,M IC 范围为0.007～0.5μg ・mL -1),强于氟康唑(M IC 90为8μg ・mL -1,M IC 范围为0.125～8μg ・mL -1)[4]。氟康唑对曲霉属真菌无效(M IC 90>512μg ・mL -1),

而本品对广泛的曲霉属真菌具有优异的体外活性(M IC 90<0.5μg ・mL -1),较之两性霉素B 为强,与伊曲康唑相似;且对耐伊曲康唑和耐两性霉素B 的曲霉属真菌也有体外活性[5]。另外,本品还具有杀

灭曲霉属真菌的重要特性(M IC 90为1～2μg ・mL -1)。

除此之外,本品对一些地方流行性真菌如荚膜

组织胞浆菌、皮炎芽生菌、足分支霉属、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、丝状子囊菌、马拉色菌属、甄氏外瓶霉、喙枝孢属等真菌或霉菌均具有抗菌作用;对耐氟康唑的真菌感染也有很好的抗菌活性[6,7]。

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2　药代动力学[8]

口服200mg,bid,生物利用度为90%,达峰时间为2h,稳态血药浓度为2.1～4.8μg・mL-1。药代动力学呈非线性分布,可能是由于肝脏的首过代谢过程中部分饱和引起的。本品可持久广泛地分布于人体的各种组织和体液内,稳态分布容积为2L・kg-1。本品依赖细胞色素P450酶在肝脏进行代谢,主要是通过CYP2C19,其次为CYP2C9和CYP3A4来完成,其消除半衰期为6h。主要以代谢产物排出体外,仅1%以原药由尿排出。

3　临床应用

本品在临床上应用于由念珠菌属、曲霉菌属等真菌以及一些地方流行性真菌引起的感染。

3.1　持续性发热性中性粒细胞缺乏症　Walsh 等[9]对837例持续性发热性中性粒细胞缺乏症的患者进行了大型多中心的经验性治疗。患者分成2组,其中415例采用本品进行治疗(po,200mg, bid),其余422例采用脂质体两性霉素B进行治疗。结果本品和脂质体两性霉素B的治愈率分别为26%和30.6%,二者的有效率相似;出现真菌感染的患者分别为1.9%和5.0%。本品的毒性和肾损害较脂质体两性霉素B小。提示本品可以代替两性霉素B对持续性发热性中性粒细胞缺乏症进行经验性治疗。

3.2　伴随AIDS的口腔念珠菌感染　Hegener 等[10]对耐氟康唑的口腔念珠菌感染进行了研究。12例HIV呈阳性患者,年龄26～69岁(CD4计数为1×106～20×106・mm-3),均有口腔念珠菌属真菌感染,且对氟康唑耐药。口服本品200mg,bid,经过7d或数周的治疗,10例(83%)疗效显著,其中6例口腔症状完全消失,3例症状得到缓解;另有1例在治疗14d后症状完全消失;剩余的2例(17%)在7d 的治疗后症状没有改善。以上结果表明,本品在治疗AIDS和耐氟康唑的口腔念珠菌感染方面具有良好的活性。

3.3　真菌感染的中枢神经系统疾病　Nesky等[11]报道,1例59岁的晚期肾硬化症患者,同时患有腐皮镰孢(Pseudallesch boydii)感染的脑囊肿,依次或联合采用两性霉素B、咪康唑、伊曲康唑治疗,效果不明显。改用本品,静脉滴注6mg・kg-1,q12h,共2次,然后维持4mg・kg-1,bid;同时,静脉滴注特比萘酚5mg・kg-1,qd。14d后,症状得到改善。以后改为口服本品400mg,bid,同时调整特比萘酚剂量至200mg,bid。12个月后,MRI和临床均未显示有感染症状。

Schwartz等[12]用本品治愈了1例18岁伴急性白细胞增多、由曲霉菌引起的脑囊肿患者,先后采用两性霉素B1mg・kg-1・d-1,iv和伊曲康唑200mg, bid进行治疗,效果均不理想。改用本品d1900mg, iv;以后450mg,iv,共6d;再口服200mg,bid。6个月后,患者死于顽固的白细胞增多症。在此期间进行的MRI检查显示,患者脑囊肿明显减小。

据Poza等[13]报道,1例24岁伴有头痛和背痛症状的腐皮镰孢感染的脑膜炎患者,采用头孢曲松和万古霉素治疗后,症状未见缓解,而且还出现新的发热症状。后改用本品,d1静注6mg・kg-1,bid;以后4mg・kg-1,bid。4周后,改为口服200mg,bid,1年后,患者痊愈。

3.4　慢性肉芽肿性疾病(CG D)　据Louis等[14]报道,1例5岁男孩被诊断为患有CG D,表现为咳嗽和呼吸急促的症状。采用伊曲康唑和两性霉素B以及γ2干扰素(IFN2γ)和非格司酮(filgrastim)进行治疗,效果均不理想。后静滴本品7mg・kg-1・d-1,10周后,改为口服7mg・kg-1,bid。在治疗8.5个月后,改用伊曲康唑100mg,qd。2年后,患者痊愈。另1例患CG D的8岁儿童,采用两性霉素和氟胞嘧啶(flucytosine)进行治疗,效果不佳。后来,采用口服伊曲康唑,2周后,效果不明显,后改为口服本品10mg・kg-1・d-1,在连续治疗1年后,患者痊愈[15]。4　不良反应[9]

伏立康唑的不良反应较少见,一般表现为与剂量有关的视力障碍,如对光反应敏感,有光刺激感或视力模糊,发生率大约为8%～10%,但都是一过性的,停药后,可以完全恢复。偶可出现皮疹及肝氨酶升高。

综上所述,伏立康唑是一种新型的三唑类抗真菌药,对大多数真菌均有效,作用较目前应用的咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B强,且不良反应较小,是一个较有前景的抗真菌药。

[作者简介]　封宇飞(1970-),男,主管药师。主要从事医院药学和药物分析方面的工作。联系电话:(010)65132266-6007,3621。

[参考文献]

[1]　Dickinson RP,Bell AS,Hitchcock CA,et al.Novel antifungal22

aryl212(1H21,2,42triazol212yl)butan222ol derivatives with high

activity against aspergill us f umigat us[J].Bioorgan Med Chem

L ett,1996,65∶2031.

[2]　Richardson K,Bell A,Dickinson R,et al.U K-109,496,a nov2

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