海洋药物生物学

海洋药用生物学的发展
历史起源及发展

海洋生物学是一门综合性交叉学科，主要包括海洋有机体的功能，海洋生物多样性和生态三个方面的内容。它是研究海洋中生命有机体的起源，分布，形态和结构，进化与演替的特征和生物生命过程的活动规律；探索海洋生物之间和生物与其所处的海洋环境之间的相互作用和相互影响的科学。
公元前四世纪，古希腊科学家亚里士多德在《动物志》中记述了170多种海洋生物，按现代分类包括有海绵动物、腔肠动物、蠕虫、软体动物、节肢动物、棘皮动物、原索动物、鱼类、爬行类、海鸟、海兽等十多个主要动物类群，其中海洋鱼类即有110多种。
公元前三世纪左右刊行的中国《黄帝内经》中，已有用墨鱼和鲍治病的记录。公元前一世纪前成书的《尔雅》，不但记载有海洋动物，而且还有海洋藻类。公元初古罗马普利尼乌斯的《自然历史志》，记录了170多种海洋生物。中国明朝屠本睃的《闽中海错疏》，记载有200多种海产生物。
17世纪随着自然科学和航运事业的发展，海洋生物学进入到科学的研究阶段。1674年，荷兰列文虎克最先发现海洋原生动物；1777年，丹麦米勒开始应用显微镜观察北海的浮游生物；19世纪前期，爱伦贝格在海洋中发现硅鞭藻类；英国达尔文对他在1831～1836年“贝格尔”号航海中 海洋生物
采集的腕足类和珊瑚类，进行了出色研究；德国米勒于1845年使用浮游生物网，采集和研究海洋浮游生物。
19世纪中期英国福布斯先后提出海洋生物垂直分布的分带现象，按深度将爱琴海分成九个带，并发表《英国海产生物分布图》；德国亨森于1887年提出浮游生物的概念，并对海洋浮游生物开展了定量研究；1891年，德国哈克尔提出游泳动物和底栖生物两个概念；1908～1913年，丹麦彼得松的工作奠定了海洋底栖生物定量研究的基础；1946年，美国佐贝尔的《海洋微生物学》奠定了海洋微生物，主要是海洋细菌的研究基础。
19世纪下半叶开始，各国竞相派出海洋考察船、设立滨海生物研究机构，海洋生物的研究工作日益兴盛。其中，最有名的海洋考察是英国“挑战者”号调查船历时三年半的环球调查，学者们采集了大量深层和中层生物，出版了50卷巨著，所记载的生物的新种达4400多个，使当时已知的海洋生物种数翻了几番。 最古老的海洋生物研究机构是意大利那不勒斯海洋生物研究所，成立于1872年，1874年正式开放。1888年，英国海洋生物学会成立了普利茅斯海洋研究所。美国于1888年在伍兹霍尔建立海洋生物

研究所，等等。它们至今仍是世界上最活跃的海洋生物研究中心，特别是伍兹霍尔海洋生物研究所的工作，对海洋生物学的发展起了重要的作用。
20世纪60、70年代以来，由于电了计算机、信息论、控制论和微量化学元素测定等数理化新成就、新技术的应用，海洋生物学的研究发展到新的阶段。如英、日学者利用生物工程技术研制出控制海洋鱼苗性别的方法；美国发射海洋卫星调查海洋鱼群的数量和种类变化等。 中国对海洋生物的科学研究始于20世纪20年代，以后曾活跃一阵。30年代初在厦门组织了全国性的“中华海产生物学会”，30年代中期海洋生物研究中心逐渐转移到青岛。50年代及其以后，在中国科学院、教育部、国家水产局和海洋局系统以及一些省市，先后建立了海洋生物的研究机构，开展了全国性的海洋调查、渔场调查、海洋水产养殖和栽培，以及实验生物学和海洋生物学基础理论的研究，取得了许多较高水平的成果。
21世纪是海洋的世纪, 是人们开发利用海洋资源的世纪。海洋占了地球十分之七的面积十分之八的资源。海洋生物不仅是人类食物的重要来源, 也是很重要的天然药源宝库, 其种类多、资源量丰富, 有软体动物10余万种、腔肠动物111万余种、海绵动物l万余种、棘皮动物6千余种、尾索动物2千余种。由于海洋中的生物生存环境特殊, 许多海洋生物具有陆地生物所没有的药用化学结构, 为新药的开发和研究提供了丰富的源泉。
我国海域辽阔, 海洋资源丰富,是世界上最早研究和应用海洋药物的国家。早在公元前的《尔雅》内就有蟹、鱼、藻类药物的记载。《黄帝内经》中, 就有以乌贼骨制作药丸的记载。《本草纲目》中也记载了90余种海洋药物。近年来, 开发海洋药物、向海洋要药的战略设想, 已引起学术界、科技界、产业界和政府的高度重视。纷纷开展相关的研究,并取得了一批重大科研成果和创新药物。目前经研究分析, 具有药用价值或药用的海洋生物已在1000 种以上, 包括海洋中的细菌、真菌、植物和动物的各个门类。随着科学技术的发展, 在未来世纪, 海洋药物开发必将出现新的突破。

海洋药物研究成果

目前国内虽然有不少单位从事海洋药物研究、开发, 并取得了一定成果, 但由于海洋生物的多样性、复杂性, 以及海洋药物开发投入高、周期长等的特点, 使得整个研究水平还停留在有限的几种海洋生物和几类海洋药物上, 使得海洋中很多的活性物质成分并没有真正被开发利用起来。
随着人类技术的发展、环境的变迁和科学技术的进步, 各种新旧疑难杂症也严重威胁着人类的健康。针对这

些新旧疑难杂症, 利用现代已有的高新技术, 利用丰富的海洋生物资源，开发出的、活性高的、毒副作用小的海洋药物已成为现在研究的热点。
中国是世界上利用海洋药物最早的国家之一，远在本草问世之初，就有了海洋药物的记载。据统计，中国历代本草收载的海洋药物有100多种。

中国现代海洋药物的研究经过40年的努力，有了长足的发展，特别是近20年来，研究的深度和广度明显提高，许多方面都取得了积极的成果。在资源调查方面做了大量工作，积累了许多资料 医学教 育网收集整理 。60一70年代通过调查，编写了《中国经济海藻志》，收载了很多药用种类，并对古代本草所载海洋药物进行了考证研究，整理了本草药物名称的现代基原，为正确使用传统药物提供了参考。其后又陆续出版了一些全国性或不同海区的海洋药物专著，如《中国药用海洋生物》。《南海海洋药用生物》等，以及黄海、渤海、东海等海域海洋药用资源的调查报告。

70年代后期，中联部国海洋药物研究出现了高潮，海洋药物成为国内海洋综合考察及天然药物开发的热点。1979年7月中国首次海洋药物座谈会的召开，标志着中国现代海洋药物研究。开发全面展开。为了促进海洋药物研究的广泛交流，中国海洋学会创办了世界上唯一报道海洋药物信息的专业性杂志《中国海洋药物》，引起国际上高度重视和浓厚兴趣。《中国海洋药物》自创刊以来，发表了大量海洋药物研究成果和论文。

海洋药用生物是中药资源的组成部分。40年来经过海洋药用资源调查，初步了解了中国海洋药用资源的现状。据报道，目前中国的药用海洋生物有1000多种，同古代相比，海洋药物的应用有了大幅度增加。

传统海洋药物中，有些种类今天仍广泛应用，各版药典均有收载，《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙、海螵蛸等10余个品种。其他主要还有玳瑁、海狗肾、海浮石、鱼脑石，紫贝齿及蛤壳等。医学教育网

海洋药用资源的增养殖是扩大药物来源的重要途径。50年来，中国海产养殖发展较快，许多种海洋药用生物养殖成功，有的已实现了大面积的人工生产和工业化生产，改变了完全依附于自然的被动、落后状态。海马过去一向靠捕捞，用药难以保障，屡屡出现货源吃紧的情况。经过多年研究，掌握了海马的习性和繁育技术，目前中国广东、山东、浙江等地已先后建立起海马人工饲养场，现已能提供部分产品。鲍（石决明）的饲养不仅早已获得成功，而且生产能力也不断提高，近年已投入大规模工业

化生产。海带为药食兼用的资源，由于生产技术十分成熟，养殖非常普遍，目前产量居世界首位。其他已实现人工养殖的海洋药用生物有牡蛎、海参、珍珠、海胆、鲎、紫菜、裙带菜、江篱、石花菜、记麒麟菜和巨藻等。

近20年来，海洋药物研究一个突出的特点是致力于新药和新产品的开发。至1989年，中国研制开发了许多海洋新药，己投入生产的就有10多个品种，并取得了很好的经济效益和社会效益，海带资源十分丰富，开发潜力很大，用其固着器（根）生产出降压药物：血海灵，临床应用效果很好；用海带中所含甘露醇和烟酸制成的“甘露醇烟酸片，具有降血脂和澄清血液作用；“降醣素”和“PS”也是以海带为原料生产的。利用药用海藻类开发的产品还有褐藻淀粉酯钠、藻酸丙二酯、藻酸双酯钠（PSS）、褐藻胶、琼胶、琼胶素、卡拉胶等。在海洋药用动物中，用合浦珍珠贝生殖巢制成了 医学教 育网收集整理

“珍珠精母注射液”，治疗病毒性肝炎总有效率达75％，且无任何毒副反应。海星类药用资源较多、分布亦广，开发出的“海星胶代血浆”具有良好的胶体渗透压，能有效地扩充血容量，增加机体营养，促进机体组织恢复。用太平洋侧花海葵生产的“海葵膏”，可用于治疗痔疮，以鱼油生产的“多烯康胶九”具有降血脂、抑制血小板聚集及延缓血栓形成等作用。有些海洋药用资源的开发已形成系列产品，如珍珠系列有“珍珠片”、“珍珠胶囊”、“珍珠膜剂”、“合珠片”、“消朦片”等；贻贝也开发出系列产品。
海洋药用生物活性物质
海洋药物中含有许多活性物质，中国研究报道的就有数十种。例如，抗癌活性物质 有从软珊瑚、柳珊瑚及海藻中发现并获得的前列腺素及其衍生物；从刺参体壁分离得到的刺参甙和酸性粘多糖等。中国产的具有抗肿瘤作用的海藻类主要有石莼、肠浒苔、鹿 角菜、海黍子、萱藻、海萝、叉枝藻及刺松藻等。海贝类及棘皮动物中亦含多种抗癌物质。用于医治心血管疾病的活性物质有蛤素、鲨鱼油、海藻多糖等；浒苔属的一些种及北极礁膜、酸藻、鼠尾藻、钝顶凹藻等都有此作用。

海洋保健食品的开发近年来十分活跃，仅海藻类食品就有30多种，如“海带饴”、“海带酱”、“昆布茶”、“小球藻昆布茶”，以及用海藻研制的HL-I型降脂食品添加剂等；饮料有“海马酒”、“海蛇酒”、“海米浸酒”等。“海参口服液”其耐寒、抗病、抗癌和预防衰老作用均优于蜂王浆。中国沿海民间历来有自制茶饮和冻粉、冻胶等食品的传统，用以清热解暑、消食、解毒和消除疲劳

等。牡蛎在欧美及澳大利亚有“海牛奶”之称，国内现已开发出“活性钙”、“龙牡壮骨冲剂”，并被确定为宇航员补Ca2+剂。“海珍健身宝口服液”是以贻贝、刺参、干贝、牡蛎、龟板、海藻，海马等为原料生产的，可用于治疗胎儿宫内发育迟缓。其他海洋保健品还有“文蛤精”、“海胆酱”等。

中国有1．8万多公里长的海岸线，海域面积约500万平方公里，海洋药用资源蕴藏 十分丰富。大量的开发研究成果增强了人们开发海洋药物的信心，发展前景广阔。
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所谓生物活性物质，是指来自生物体内的对生命现象具有影响的微量或少量物质。海洋生物活性物质，则是指海洋生物体内所含有的对生命现象具有影响的微量或少量物质、主要包括海洋药用物质、生物信息物质、海洋生物毒素产生物功能材料等海洋生物体内的天然产物。
随着环境污染的加剧和人类寿命的延长，心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、老年性痴呆症等疾病日益严重地威胁着人类健康，艾滋病、玛尔堡病毒病、伊博拉出血热等新的疾病又不断出现，仅病毒病世界上平均每年就新增2－3种。人类迫切需要寻找新的、特效的药物来治疗这些疾病。人们纷纷将目光投向海洋。此外，人们还希望利用海洋生物活性物质开发出增进健康、预防疾病的营养食品、保健食品，有些海洋生物活性物质还可用于化妆品中，有的可制成特殊的生物功能材料，使得海洋生物活性物质成了研究热点。

一、海洋生物活性物质的筛选

筛选是研究和开发海洋生物活性物质的第一步。传统的筛选方法是利用实验动物或其组织器官对某种化合物或混合物进行逐一的试验，速度慢，效率低，费用高。近年来，随着科学技术的发展，活性物质筛选逐步趋向系统化、规模化、规范化，特别是分子生物学技术的发展，使得活性物质的筛选技术有了很大的改进。目前国际上发明了以分子水平的药物模型为基础的大规模筛选技术，即使用生命活动中具有重要作用的受体、酶、离子通道、核酸等生物分子作为大规模筛选中的作用靶点，来进行活性物质的筛选，这些方法具有简便、快速、命中率高、费用低等优点，有的还可以用机器人进行操作。美国还发明了用基因工程受体，如以癌基因和抑癌基因为作用靶点进行抗肿瘤药物筛选，还建立了60株人癌细胞株组成的板块筛选系统，对化合物进行初步筛选，然后再进行动物体内试验。而目前国内对海洋生物活性物质的筛选主要还是使用传统的方法。

二、海洋生物活性物质生源材料的培养

能获得丰富的生源材料是开发海洋

生物活性物质的基础。由于大多数生物活性物质在海洋生物体内含量很微，用现有的海洋生物作为开发的资源是相当困难的，而大部分海洋生物活性物质结构比较复杂，又难以进行全人工合成，因此，富含生物性物质生源材料的大规模培养就成了关键的问题之一。解决这一问题，一是通过人工栽培或养殖富含活性物质的海洋生物；二是利用生物技术培养生源材料。
目前，国际上对生物技术在海洋生物活性物质研究和开发中应用研究得最多的是基因工程，即通过分离、克隆活性物质的基因，转入高效、廉价表达系统进行生产，以获得大量高质量的产物。在医药研究领域，基因工程多肽和蛋白质类药物、单克隆抗体及新型诊断试剂的研究和开发，是现代生物技术影响最大、效益最好、发展最快的领域。以美国为例，1997年7月，美国食品药品局（FDA）已准上市的基因工程药物、疫苗和注射用单克隆抗体达39种，尚有10多种产品正待FDA批准，还有300多种生物制剂正在进行或完成临床试验。另有2000多种药品处于研制阶段，预计每年平均有5－8种产品投放市场。各类生物技术公司1000多家，形成规模生产的有20多家，基因工程药物销售额1997年超过60亿美元，年增长20％以上。世界其他国家在基因工程药物研究方面也发展很快。但是，海洋基因工程药物研究仅是开始。90年代以来开始了海洋药用基因的克隆以及在微生物中的表达工作，并取得了一定的进展。但是目前为止，世界上尚未有转化成工业化生产的海洋基因工程药物产品。
海洋生物发酵工程主要是通过对富含活性物质的海洋微生物进行发酵培养，从中获得大量的产物，研究表明，海洋生物活性物质的初始来源，大部分甚至全部来自海洋微藻和微生物等低等海洋生物。
利用生物反应器培养微藻开发海洋生物活性物质，也是世界上的一个研究热点。从广义上讲，用散开的水池培养微藻也是一种生物反应器技术，但其效率比较低。研究较多的是，利用封闭的光生物反应器来培养微藻，但这项技术目前还未达到大规模实用化的阶段。有些海洋异养微藻可以通过发酵进行培养，也是一种生物反应器技术，美国有公司利用发酵法培养异养微藻，生产EPA和DHA，已经达到工业化生产的阶段。
酶的生产和应用的技术过程称为酶工程。国外从耐寒、耐高温、耐高压和耐高盐度的海洋微生物中，分离出了一些特殊的酶类，如，对热稳定的DNA聚合酶、在组织培养中有分散细胞作用的胶原酶、能催化卤素进入代谢产物中的卤素过氧化物酶等等。日本的研究者已经建立了一种诱导微藻大量生产超氧

化物歧化酶的方法，可以用在医药、化妆品和食品上。酶工程的发展，为工业技术的进步作出了巨大贡献，酶制剂本身也形成了巨大的市场。至1997年，全球的酶市场约为14亿美元，并以每年4％－5％的速度增长。由于新药开发及制药新技术的需要，特殊用酶迅速增加，已成为酶技术开发中的重点。由于海洋生物的特殊性，特别是生活在极端环境下的海洋微生物和微藻，其体内含有丰富的极端酶，已成为生物技术的重要研究领域，这不仅可提供工业特殊用酶，也为获得新的生物活性物质提供极好的生物资源库。
国内应用生物技术进行海洋生物活性物质研究和开发，也做了不少工作。其中利用基因工程技术开发海洋蛋白类药物起步较快，先后开展了别藻蓝蛋白、海葵毒素、鲨鱼软骨蛋白、芋螺毒素、降钙素等药用基因克隆与表达的研究，已形成了一定的优势。海洋微藻光生物反应器技术，海洋微生物活性物质的筛选和发酵培养，应用细胞工程技术开发生物活性物质等研究工作都已经启动。但总的来看，还是处于刚刚开始的阶段。

三、海洋生物活性物质分离纯化和产品制备技术

开展海洋生物活性物质的研究，其最终目的是将其开发成产品投放市场，因此海洋生物活性物质的分离、纯化及产品制备等技术，是海洋生物活性物质的重要研究领域，也是目前国内生物活性物质研究开发中最迫切的需要，而且今后无论发展到什么阶段，这类技术也是必不可少的。
近年来，有许多新的、先进的技术应用于海洋生物活性物质的分离、纯化及产品制备过程中，如超临界流体萃取、双液相萃取、灌注层析、分子蒸馏、膜分离等现代分离技术，提高化合物活性的分子修饰、组合化学技术，加速药物研制的计算机辅助药物设计技术等。上述技术有的已经在国内海洋生物活性物质研究与开发中得到了应用，如超临界CO2萃取技术已用于海洋生物中脂类和高度不饱和脂肪酸的分离提取，分子蒸馏技术已经在海洋鱼油制品的生产中得到了应用；以分子修饰提高天然产物的生理活性的例子则更多。近十几年来，我国已经有一大批海洋药物和海洋保健食品投放市场，如PSS，硫酸软骨素，脱溴海兔毒素，头孢菌素，玉足海参素渗透剂，鱼油胶囊，β胡萝卜素等，这些产品都是通过对海洋生物中天然存在的活性物质的提取、分离、纯化等过程而研制得的，其中有些经过化学修饰，进一步提高了其作用效果。随着科学技术的发展，现有的技术将不断完善，新的技术会不断出现，将带动海洋生物活性物质的研究与开发以更快的速度发展。

四、我国

研究和开发中存在的主要问题及对策

目前我国海洋生物活性物质的研究和开发与世界先进国家相比还存在相当差距，其主要表现在：（l）活性物质筛选等基础性工作薄弱。1976年以来，全世界从海洋生物中分离得到的新型化合物达3000多种，而我国进行海洋生物活性物质筛选的单位不多，分离得到单体且属新型化合物的很少，其原因是筛选需要大量的投入，而且短期内难以见到经济效益。（2）活性物质的分离、纯化等技术与国外存在较大差距，设备落后，质量差，速度慢。（3）利用基因工程、细胞工程、酶工程、生化工程等生物技术手段，进行海洋生物活性物质开发更是刚刚起步，大部分项目还是处于研究的初期。（4）产业化水平低。国内虽已开发出了一些海洋药品，但真正能称为海洋一类新药的很少，大多属于中药类、而且其中绝大部分的长期疗效还有待进一步观察；开发出的海洋保健食品，只有少数是功能因子已知的第三代保健食品；海洋化妆品、海洋生物分子材料的研究开发则更少。很多研究开发项目常常出现一窝峰而上的现象，很多是较低水平上重复。
存在上述问题的原因很多，科技投入不足是重要原因之一。我国投入海洋生物活性物质研究与开发的经费，同发达国家相比很少。以海洋药物这一最重要的领域为例，美国投入海洋药物的研究基金达到植物化学药物和合成药总资金的11％，而我国不到1％；1991年，美国大学与国立海洋生物技术研究中心的研究费为4400万美元，其中海洋药物占14．6％；日本通产省1991年对海洋药物和其他精细化学品研究的投资也达150亿日元；我国高校或科研单位的海洋新药能得到的资金投入则很少。从企业投入来看，国外制药集团每年用产值的10％－15％投入新药研究开发，少则几百万美元，多至几亿美元，尤其重视发现新的单体。我国制药企业多数规模不大，利润有限，每年能拿出100万元人民币用于新药，特别是用于海洋药物研究开发的单位甚少；大多数企业只需要短平快项目，而不肯投入基础研究，使新药开发缺乏资金后盾。另外，科技力量分散，中试环节薄弱等，也是影响我国海洋生物活性物质研究的重要原因。
为加快我国海洋生物活性物质研究和开发的速度，应增加经费支持，国家和地方政府应加大资金投入，相关企业从自身利益出发也应给予充分的重视，提前介入有关的研究与开发；全国应建立相应的海洋生物活性物质研究开发中心（或基地），中心既要有较高水平的研究技术队伍，又要配备比较先进齐全的设备；要发挥高校、科研院所和生产企业三方面优势

，共同努力，加快培养相关的研究技术人才，同时要吸引更多从事本领域研究和开发的留学人员归国参与该领域工作；建立全国从事海洋生物活性物质研究开发的协调组织和全国海洋生物活性物质数据库。
海洋生物活性物质的研究与开发是比较容易见到直接经济效益的领域，应该特别给予重视，使之能够得到快速的发展。