新型抗凝药物临床应用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
新型抗凝药物的临床应用
抗凝药物发展历程
发霉的三叶草中的抗 4-羟香豆素首次临 凝物质(K.P. Link)1 床应用(O. Meyer)
华法林机制阐 明3
(J. Suttie)
华法林剂量 调整/INR (ACCP和 NHLBI抗栓 委员会)
口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键 III期试验4,5,6,7,8*： •达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康 研究所 •阿哌沙班：杜克临床研究所 •利伐沙班：杜克临床研究所 •依度沙班：TIMI研究组
1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年份
医学博士发现 肝素
2(McLean)
肝素临床 应用
对未发现的血浆 因子的需求
(K. Brinkhous)
肝素持续静脉输液; aPTT监测
低分子量肝素 （LMWH） (J. Hirsch)
直接Ⅱ因子抑制剂（如阿加曲班）： 相对分子质量低，能进入血栓内部， 对血栓中凝血酶的抑制能力强于普 通肝素。及存在风险的患者更适合 使用。
当高度怀疑或确定诊断时，应停用 所有、和，推荐给予非肝素抗凝药， 如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素 或达那肝素。肾功能不全的患者， 建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。
由于阿加曲班分子量小, 对已经被纤 维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑 制作用, 对那些陈旧或者已经部分机 化的血栓仍能发挥抗栓作用, 抑制被 陈旧血栓结合的凝血酶的活性, 因此 阿加曲班不但适用于急性血栓形成, 对于慢性病变仍然有相当的作用。
Xll Xl lX VIIIa
维生素拮抗剂 华法林
VK
X
Va
口服直接因子抑制剂
II
达比加群酯
I
起效快，效价恒定，与常用药 物无相互作用，停药后作用快 速逆转，无免疫原性，一般无 需调整剂量。
TF
VII
口服直接因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
Ⅹ因子是凝血级联中的放 大位点， 在凝血级联反应 中发挥重要作用，一个Ⅹ 因子分子可产生近个凝血 酶分子
利伐沙班 依度沙班 阿哌沙班 达比加群酯 磺达肝癸钠 阿加曲班 比伐卢定 地西卢定
阿加曲班 ( )
凝血酶
阿加曲班
世界首个 小分子直接凝血酶抑制
剂
—. , . ,
新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班酶 抑制剂的药理作用机制
直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等
间接凝血酶抑制剂： 肝素低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结 合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ， Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。
磺达肝癸钠的临床应用
的预防和治疗 用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节
阿加曲班的临床应用
急慢性动静脉血栓性疾病 缺血性脑梗死急性期（发病小时内），改善患者的神经症状 （运动麻痹）、日常活动障碍。 用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术。 抗凝治疗。
确诊或疑诊的抗凝预防或治疗
阿加曲班是陈旧血栓、抗凝首选
在应用的过程中发生不能解释的血小 板计数下降>时，应该考虑病人是否 发生。如是，应停止应用 。如果必 须应用抗凝的病人，可以应用非肝素 制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加 曲班。
磺达肝癸钠人工合成因子抑制剂
单一化学实体成份 靶位高度选择性 半衰期小时，一日给药一次，无
需监测 与Ⅲ结合后，使之与Ⅹ因子的亲
非口服给药 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Ⅹ）增强、半衰 期延长 普通肝素：抗Ⅱ和抗Ⅹ活性： 低分子肝素：抗Ⅹ活性>抗Ⅱ活性 磺达肝癸钠：只有抗Ⅹ活性 大多有风险：>>磺达肝癸钠
磺达肝癸钠的药代动力学特征
用药后小时达到峰浓度（） 半衰期长： 绝对生物利用度高：接近 线性药代动力学特征 个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测 几乎全部以原形从尿中排泄
抗凝药物的发展历程
华法林 普通肝素 (凝血酶间接抑制剂)
低分子肝素
静脉间接 静脉直接 抑制剂 凝血酶抑制剂
口服直接 凝血酶抑制剂
口服直接 抑制剂
,,, ()
(>)
()
常见的作用机制及其与传统口服药物的区别
华法林 通过干扰维生素合成，从而
非特异性抑制维生素依赖性 凝血因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白活性，与某些 副作用相关
纤维蛋白凝块
.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 ; (): .周建光 等. 临床药物治疗杂志 ; (): ; .; . . ().
抑制
华法林并非临床的最佳选择
5
新型抗凝药分类
新型抗凝药
新型口服抗凝药 NOACs
新型胃肠外抗凝药
Ⅹa因子抑制剂
凝血酶抑制剂 Ⅹa因子抑制剂 凝血酶抑制剂
阿加曲班药代动力学特点
血药 浓度
静脉注射，起效快。用药后1-3小时 ，可达稳态血药百度文库度。
半衰期
作用时间较短(终端清除半衰期为3951min)，停药后短期APTT或者ACT即 可恢复
代谢
肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年 龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应 加强监测，并适当减量。
阿加曲班的监测方法
阿加曲班药理作用特点
直接凝血酶抑制剂，例如阿加 曲班达比加群，由于抗凝作用不 依赖于，所以可以抑制血栓中与 纤维蛋白结合的凝血酶的活性； 间接凝血酶抑制剂，例如肝素 低分子肝素，由于抗凝作用依赖 于，而其的结合位点被纤维蛋白 占据，所以不能抑制血栓中凝血 酶的活性。
阿加曲班的药理作用特点
由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有 强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓 作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。
和力明显增加 不结合蛋白（除凝血酶）
磺达肝癸钠药理作用机制
抗凝血酶 ()
内源性途径 外源性途径
循环利用
纤维 蛋白原
纤维蛋白 凝块
肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较
普通肝素 平均分子量 有相似的抗Ⅹ和Ⅱ活性
低分子肝素 平均分子量 抗Ⅹ大于Ⅱ活性
戊糖 平均分子量 只有抗Ⅹ活性
肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）
抗凝药物发展历程
发霉的三叶草中的抗 4-羟香豆素首次临 凝物质(K.P. Link)1 床应用(O. Meyer)
华法林机制阐 明3
(J. Suttie)
华法林剂量 调整/INR (ACCP和 NHLBI抗栓 委员会)
口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键 III期试验4,5,6,7,8*： •达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康 研究所 •阿哌沙班：杜克临床研究所 •利伐沙班：杜克临床研究所 •依度沙班：TIMI研究组
1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年份
医学博士发现 肝素
2(McLean)
肝素临床 应用
对未发现的血浆 因子的需求
(K. Brinkhous)
肝素持续静脉输液; aPTT监测
低分子量肝素 （LMWH） (J. Hirsch)
直接Ⅱ因子抑制剂（如阿加曲班）： 相对分子质量低，能进入血栓内部， 对血栓中凝血酶的抑制能力强于普 通肝素。及存在风险的患者更适合 使用。
当高度怀疑或确定诊断时，应停用 所有、和，推荐给予非肝素抗凝药， 如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素 或达那肝素。肾功能不全的患者， 建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。
由于阿加曲班分子量小, 对已经被纤 维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑 制作用, 对那些陈旧或者已经部分机 化的血栓仍能发挥抗栓作用, 抑制被 陈旧血栓结合的凝血酶的活性, 因此 阿加曲班不但适用于急性血栓形成, 对于慢性病变仍然有相当的作用。
Xll Xl lX VIIIa
维生素拮抗剂 华法林
VK
X
Va
口服直接因子抑制剂
II
达比加群酯
I
起效快，效价恒定，与常用药 物无相互作用，停药后作用快 速逆转，无免疫原性，一般无 需调整剂量。
TF
VII
口服直接因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
Ⅹ因子是凝血级联中的放 大位点， 在凝血级联反应 中发挥重要作用，一个Ⅹ 因子分子可产生近个凝血 酶分子
利伐沙班 依度沙班 阿哌沙班 达比加群酯 磺达肝癸钠 阿加曲班 比伐卢定 地西卢定
阿加曲班 ( )
凝血酶
阿加曲班
世界首个 小分子直接凝血酶抑制
剂
—. , . ,
新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班酶 抑制剂的药理作用机制
直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等
间接凝血酶抑制剂： 肝素低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结 合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ， Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。
磺达肝癸钠的临床应用
的预防和治疗 用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节
阿加曲班的临床应用
急慢性动静脉血栓性疾病 缺血性脑梗死急性期（发病小时内），改善患者的神经症状 （运动麻痹）、日常活动障碍。 用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术。 抗凝治疗。
确诊或疑诊的抗凝预防或治疗
阿加曲班是陈旧血栓、抗凝首选
在应用的过程中发生不能解释的血小 板计数下降>时，应该考虑病人是否 发生。如是，应停止应用 。如果必 须应用抗凝的病人，可以应用非肝素 制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加 曲班。
磺达肝癸钠人工合成因子抑制剂
单一化学实体成份 靶位高度选择性 半衰期小时，一日给药一次，无
需监测 与Ⅲ结合后，使之与Ⅹ因子的亲
非口服给药 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Ⅹ）增强、半衰 期延长 普通肝素：抗Ⅱ和抗Ⅹ活性： 低分子肝素：抗Ⅹ活性>抗Ⅱ活性 磺达肝癸钠：只有抗Ⅹ活性 大多有风险：>>磺达肝癸钠
磺达肝癸钠的药代动力学特征
用药后小时达到峰浓度（） 半衰期长： 绝对生物利用度高：接近 线性药代动力学特征 个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测 几乎全部以原形从尿中排泄
抗凝药物的发展历程
华法林 普通肝素 (凝血酶间接抑制剂)
低分子肝素
静脉间接 静脉直接 抑制剂 凝血酶抑制剂
口服直接 凝血酶抑制剂
口服直接 抑制剂
,,, ()
(>)
()
常见的作用机制及其与传统口服药物的区别
华法林 通过干扰维生素合成，从而
非特异性抑制维生素依赖性 凝血因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白活性，与某些 副作用相关
纤维蛋白凝块
.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 ; (): .周建光 等. 临床药物治疗杂志 ; (): ; .; . . ().
抑制
华法林并非临床的最佳选择
5
新型抗凝药分类
新型抗凝药
新型口服抗凝药 NOACs
新型胃肠外抗凝药
Ⅹa因子抑制剂
凝血酶抑制剂 Ⅹa因子抑制剂 凝血酶抑制剂
阿加曲班药代动力学特点
血药 浓度
静脉注射，起效快。用药后1-3小时 ，可达稳态血药百度文库度。
半衰期
作用时间较短(终端清除半衰期为3951min)，停药后短期APTT或者ACT即 可恢复
代谢
肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年 龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应 加强监测，并适当减量。
阿加曲班的监测方法
阿加曲班药理作用特点
直接凝血酶抑制剂，例如阿加 曲班达比加群，由于抗凝作用不 依赖于，所以可以抑制血栓中与 纤维蛋白结合的凝血酶的活性； 间接凝血酶抑制剂，例如肝素 低分子肝素，由于抗凝作用依赖 于，而其的结合位点被纤维蛋白 占据，所以不能抑制血栓中凝血 酶的活性。
阿加曲班的药理作用特点
由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有 强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓 作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。
和力明显增加 不结合蛋白（除凝血酶）
磺达肝癸钠药理作用机制
抗凝血酶 ()
内源性途径 外源性途径
循环利用
纤维 蛋白原
纤维蛋白 凝块
肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较
普通肝素 平均分子量 有相似的抗Ⅹ和Ⅱ活性
低分子肝素 平均分子量 抗Ⅹ大于Ⅱ活性
戊糖 平均分子量 只有抗Ⅹ活性
肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）