静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计说明书

静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间

工程设计说明书

递交日期：2011 年 12月5 日

目录

第一章总论 (1)

1.1 概述 (1)

1.2 设计范围和规模 (2)

1.3 设计目的 (2)

1.4 设计原则 (2)

1.5 设计依据 (3)

1.6 设计要求 (3)

第二章工艺流程及净化区域划分 (4)

2.1 生产方法及工艺生产流程 (4)

2.2 洁净级别的设置 (5)

第三章物料衡算 (7)

3.1 物料计算基准 (7)

3.2 物料衡算 (8)

第四章设备选择 (10)

4.1 生产设备选型说明 (10)

4.2 选型原则 (10)

4.3 主要设备选型 (11)

4.3.1 称量设备选型 (11)

4.3.2 配料过滤设备选型 (11)

4.3.3 洗烘灌设备选型 (14)

4.3.4 冻干设备选型 (16)

4.3.5 轧盖设备选型 (17)

4.3.6 灯检设备选型 (17)

4.3.7 包转设备选型 (18)

4.3.8 水系统设备选型 (20)

4.3.9 空压系统设备选型 (23)

第五章工艺主要设备一览表 (25)

第六章车间工艺平面布置说明 (29)

第七章人流物流工艺流程说明 (31)

第八章车间技术要求 (33)

第九章工厂运行模式 (34)

9.1 概述 (34)

9.2 生产单位组成 (34)

9.3 岗位定员 (35)

第十章建筑与布局 (38)

10.1 厂址选择 (38)

10.2 厂区的布局 (38)

10.3 厂区设计与建造的一般要求 (39)

第十一章内部装饰及关键系统建造材料 (40)

11.1 内部装饰材料 (40)

11.2 关键系统材料的选取 (41)

第十二章洁净空间的气流流型模拟与优化 (43)

第十三章空调净化系统设计方案 (55)

第一章总论

1.1 概述

注射用奥美拉唑钠（Omeprazole Sodium for Injection）属于注射剂(冻干粉)，主要成份为奥美拉唑钠，其化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物，分子式为C17H18N3NaO3S·H2O，结构式如下：

C O H3

N

S C H2

O

N

H

3

C

O C H

3

C H

3

.H

2

O N-

N a+

图1.1 奥美拉唑钠分子结构式

奥美拉唑是一种新型的质子泵抑制剂，由瑞典Astra(阿斯特拉)公司研制并于1988年以商品名洛赛克(Lose)在瑞典首次上市川。奥美拉唑能选择性地抑制胃壁细胞的H2K2ATP 酶，从而达到抑制胃酸分泌的作用。临床上已广泛用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、NSALD相关的上消化道疾病和幽门螺杆菌的根除等。奥美拉唑注射剂是临床应用较广泛的剂型，药效迅速，可减少胃肠道粘膜的刺激性，避免了口服剂型的首过效应。而注射剂中的冻干粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证无菌无热原。

注射用冻干粉针是在无菌灌装粉针技术上发展起来的，是制药领域的先进技术。注射用冻干粉针剂结合真空冷冻干燥技术，使产品在低温（制品温度最低可达-50℃，冷阱温度可达-80℃，最高不超过40℃）高真空（极限真空≤1Pa）下干燥。干燥后，产品能保持形状基本不变（与灌装时液体体积相比），含水量低（1％~3％），药物分布均匀，质地疏松多孔，定量准确，无污染，可避免药品因高热而分解变质，加注射用水后能迅速恢复药液原有特性，同时高真空的环境下药品不易氧化，有利于产品长期贮存。对生物制品而言，冻干后仍能保持其生物活性。

注射奥美拉唑钠作为冻干粉针剂，属于一种无菌制剂，是在百级层流保护下对洗消后的西林瓶进行无菌料液（料液的配制在万级洁净区下进行，配好的料液经过三级无菌过滤后在密闭系统下进行液体灌装和半加塞）的灌装、半加塞和冷冻干燥全压塞过程。环境系统、水系统、设备、人、物料是影响产品无菌要求的关键因素，只有设计合理先进的工艺

控制系统、空气净化系统、注射用水系统及生产设备，再加上人这个湿件因素的主观能动作用，才能保证生产出符合GMP要求的高质量的药品。

1.2 设计范围和规模

设计范围：静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间的工程设计；

生产规模：年生产能力：2000万支/年，包装规格为42.6mg/5ml西林瓶，外包形式为10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱。

1.3 设计目的

首先满足药品的工业化生产要求，按照药品的生产工艺流程提供最佳布置。

其次《药品生产质量管理规范》（2011GMP）是药品生产和质量管理的基本准则，其中心思是：任何药品质量的形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此厂房设计的目的就是依据GMP的思想，为药品生产提供合理的布局、合理的生产场所。

1.4 设计原则

在设计时，要合理的利用车间的建筑面积和土地，人流、物流通道应分别独立设定尽可能避免交叉往返。此外，还要注意一下各项原则：

1）各工序的设备布置要与主要流程顺序相一致，是生产线路成链状排列而无交叉迂回现象，并尽可能自流输送，力求管线最短。

2）注意改善操作条件，对劳动条件差的工段要充分考虑朝向、风向、门窗、排气、除尘及通风设施的安装位置。设备的操作面应迎着光线，使操作人员背光操作。

3）辅料制备车间应与适用设备靠近，但如有污染和粉尘部分，应有墙与车间隔开，应有通风等必要的设施。

4）设备布置在楼面还是布置在底层，要视楼面荷载及是否利用位差输送等因素而定。

5）相互联系的设备在保证正常运行、操作、维修、交通方便和安全条件下，尽可能靠近。

6）设备与墙柱之间的间距，无人通过最小500mm，有人通过最小800mm。

7）设备的安装位置不应骑在建筑物的伸缩缝或沉降缝上。

8）发散有害物质、产生巨大噪音和高温的生产部分应同一般的生产部分适当的隔开，

以免互相干扰。

9）要统一安排车间所有操作平台、各种管路、地沟、地坑及巨大的或震动大的设备基础，避免同厂房基础发生矛盾。

10）操作平台的宽度应大于500mm，平台向上距梁底或楼板的距离应大于2000mm，平台下若走人或有设备需检修，平台底部净高不应小于2000mm。

11）合理安排厂房的出入口，每个车间出入口不应少于2个，厂房大门的宽度应比所需通过的设备宽度大200mm左右，比满载的运输工具宽度要大600～1000mm，总的宽度不应小于2000～2500mm。

12）遵守国家的有关劳动卫生及防火安全等方面的各项规定，《建筑设计防火规范》。

13）要考虑到厂房扩建的需要。

14）在满足生产工艺需要的同时，设备布置要尽量符合建筑结构标准化要求，18m以下，采用3m的倍数，18m以上采用6m的倍数，多层厂房跨度和柱距均以6m进位，高度应为300mm的倍数。

15）车间布置符合制药车间的要求。

1.5 设计依据

冻干粉针剂车间设计的依据是国家食品药品监督管理局颁布的《药品生产管理规范》（2010年修订）、《医药工业洁净厂房设计规范》（GB 50457-2008）、《药物制剂工程技术与设备》、《药品GMP指南厂房设施与设备》、《冷冻干燥制药工程与技术》和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。

1.6 设计要求

1）生产设备要按工艺流程的顺序配置，在保证生产要求、安全及环境卫生的前提下，尽量节省厂房面积与空间，减少各种管道的长度。

2）保证车间尽可能充分利用自然采光与通风条件，使各个工作地点有良好的劳动条件。

3）保证车间内交通运输及管理方便。万一发生事故，人员能迅速安全地疏散。

4）厂房结构要紧凑简单，并为生产发展及技术革新等创造有利条件。

第二章工艺流程及净化区域划分2.1 生产方法及工艺生产流程

图2.1 注射用奥美拉唑钠无菌冻干制剂生产工艺流程图

注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的主要工艺环境和流程是：从仓库来的原辅料、内包材料通过小车运至脱外包室，脱去外包装或将外包装清洁后经气闸进入洁净区，原辅料进入储料室、内包材料进入内包材间贮存。按配方量称取各种原辅料，存入中间站，通过缓冲区进去配液室。同时，在C级洁净度下，对西林瓶清洗、灭菌干燥，清洗后的瓶子需在A 级层流保护下进入层流灭菌干燥机（箱内A级），干燥后瓶子也需在A级层流保护下完成无菌料液（料液的配制在B级洁净区下进行，配好的料液经过三级无菌过滤后在密闭系统下进行液体灌装和半加塞）的灌装、半加塞和冷冻干燥全压塞过程，最后在C万级洁净度下完成轧盖。轧盖后的半成品经过灯检全检和质检检验合格后贴标包装。

冻干粉针剂是一种无菌制剂，对无菌工艺的控制和要求是其工艺控制的核心内容，通过以上工艺流程和步骤的分析可知，冻干粉针剂无菌工艺的控制除了软件（文件管理系统）和湿件（人）的因素以外，对硬件的要求也更为严格。硬件是保证无菌制剂质量的前提因素，特别是设备、空气净化系统和水系统，更是无菌制剂必须要严格控制的内容，《药品生产质量管理规范》（2011年修订）也对设备、空气净化系统、水系统（特别是注射用水系统）提出了严格的要求，所以应选择符合《药品生产质量管理规范》（2011年修订）要求的具有先进性的空气净化系统和设备。

2.2 洁净级别的设置

图2.2 静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂生产区域洁净等级分布

冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，根据2011版GMP附录，按照生产工艺和产品质量的要求，生产车间的环境可划分为一般生产区、控制区和洁净区。2011版GMP附录规定：非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为A级或B级背景下局部A级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为C级。

这里把灌封间设计为A级，洗瓶和洗胶塞间设计为C级，配制、轧盖车间设计为B 级，其他区域洁净等级详见图2.2。

把轧盖间放在B级洁净区内，主要是基于以下考虑：

①所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；

②在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；

③可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积。

第三章物料衡算

3.1 物料计算基准

冻干制剂计算基准和生产过程的收率和损失率见下表：

表3.1 冻干制剂计算基准

表3.2 冻干制剂各生产过程的收率和损失率

注：总收率和总损耗均以原料为准

3.2 物料衡算

静脉滴注用奥美拉唑生产配方为奥美拉唑钠42.6mg(相当于奥美拉唑40mg)，二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg，无菌注射用水加至2ml，则计算如下：

年生产量为：200010000+

???

（42.61.5）/(10001000)=882(kg)

日生产量为：882250 3.528()

÷=

kg

假设原辅料总损耗为2.4%，则：

年原辅料总耗量：8820.976=903.689kg

÷（）

日原辅料总耗量：3.5280.976=3.614kg

÷

物料衡算过程（以日产量为准）如下：

图3.1 物料衡算图

第四章设备选择

4.1 生产设备选型说明

设备选型是工艺设计的重要内容，国内制药企业积极推进GMP认证，但对国内生产药机设备却没有权威部门给与认证是否符合GMP，而国外生产的药机设备价格昂贵，因此在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，力求先进，质量可靠，运行平稳，符合国情和企业实际情况。

4.2 选型原则

所谓设备选型即是从多种可以满足相同需要的不同型号、规格的设备中，经过技术经济的分析评价，选择最佳方案以做出购买决策。合理选择设备，可使有限的资金发挥最大的经济效益。

设备选型应遵循的原则如下：

①生产上适用——所选购的设备应与本企业扩大生产规模或开发新产品等需求相适应。

②技术上先进——在满足生产需要的前提下，要求其性能指标保持先进水平，以利提高产品质量和延长其技术寿命。

③经济上合理——即要求设备价格合理，在使用过程中能耗、维护费用低，并且回收期较短。

设备选型首先应考虑的是生产上适用，只有生产上适用的设备才能发挥其投资效果；其次是技术上先进，技术上先进必须以生产适用为前提，以获得最大经济效益为目的；最后，把生产上适用、技术上先进与经济上合理统一起来。一般情况下，技术先进与经济合理是统一的。因为技术一上先进的设备不仅具有高的生产效率，而且生产的产品也是高质量的。但是，有时两者也是矛盾的。例如，某台设备效率较高，但可能能源消耗量很大，或者设备的零部件磨损很快，所以，根据总的经济效益来衡量就不一定适宜。有些设备技术上很先进，自动化程度很高，适合于大批量连续生产，但在生产批量不大的情况下使用，往往负荷不足，不能充分发挥设备的能力，而且这类设备通常价格很高，维持费用大，从总的经济效益来看是不合算的，因而也是不可取的。

4.3 主要设备选型

4.3.1 称量设备选型

称重配料控制系统系统主要由电子称量机构、称重控制仪表、PLC、以及工业计算机四大部分组成。电子称量机构一般指含传感器、称量仓、给料设备（气动或电动阀门/电振机/螺旋绞刀），排料设备组成的计量单元，也可以是皮带给料秤，螺旋给料秤等。

根据工艺设计要求，可选择宁波申科工业称重技术有限公司提供的自动称重配料系统，该系统包括原料的储存、输送、称重配料、除尘、物料混合等多种设备，涉及粉粒状固体敷料、液体等多种物料。其中称重配料设备可根据行业特点，生产工艺要求，具体物料特性，合理的选择“零位法”或“减量法”等称重方式，具有单斗单料、单斗多料、多斗多料等多种工作模式。

系统配置：上位机-工业电脑，下位机-PLC可编程序控制器，粉体配料，液体配料，微量加料及控制系统。

计量范围：50kg―2000kg

计量精度：±0.5％

全范围的中央和独立的加料系统：中央上料系统可以说是规模化塑料加工生产线中使用最普遍的辅助设备，它可节省原料搬运的人力与时间以及生产现场原料堆放所占的空间。

4.3.2 配料过滤设备选型

4.3.2.1 配液灌

根据冻干制剂工艺要求，5ml西林瓶内灌装药液2ml，则根据物料衡算：

日生产量：2000÷250=8万支

需配液量：800003230.001=160L

考虑到生产过程损耗，且损耗率按2.4％算，则实际每批配药液量为165L。配料罐的装料系数按Ф=0.8计算，则其体积为：

165÷0.8=206L

故设计选用250升的PYG不锈钢配液罐，可满足要求。

根据冻干配料要求，浓配料罐的体积一般为稀配料罐体积的0.8-0.85，则:

浓配料罐的体积：25030.8= 200L

故本设计选用，一台体积为200L的PYG不锈钢配液罐作为冻干生产的浓配罐。该系列的容器管口设有CIP清洗口、视镜、防爆视灯(视镜视灯一体化)、SIP灭菌口、进出液口及卫生人孔等。

200L的PYG不锈钢配液罐技术参数见表4.1：

表4.1 200L的PYG不锈钢配液罐技术参数

另外定做一台体积为250L的PYG不锈钢配液罐作为稀配液罐，具体参数见表4.2：

表4.2 250L的PYG不锈钢配液罐技术参数

4.3.2.2 药液输送泵

根据设计计算，选用温州金汉机械设备有限公司的BAW-5-24 不锈钢卫生泵。该泵结构简单、拆卸方便，嗓音低，效率高，对物料处理平缓柔和，不易结垢，特别适用于CIP 清洗。

药液输送泵主要技术参数见表4.3：

表4.3 药液输送泵主要技术参数

4.3.2.3 过滤器选型

A. 脱碳过滤器（钛滤器）

为满足工艺要求，可选择TL型钛棒过滤器一台，该型过滤器是由不锈钢密封容器与钛合金过滤棒结合而成，其滤件是钛金属粉末烧结制成的空心滤管，孔隙度30％－40％具有可渗透性，抗压强度高、密度小、耐腐蚀性好等特点。用于液体和气体过滤，对于药液脱炭效果特佳，金属钛耐蚀性优于不锈钢，对人体无害，符合中国药典要求。钛棒过滤器结构简单，是由上盖和筒体之间用硅橡胶密圈用螺栓紧固的一种密封容器，内装钛棒固定在隔板上，隔板将过滤器分成上、下二层，形成原水室与净化室，筒身上有进水口和排污口及纯净出口。其材料全部选用316L(或304)不锈铁钢组成。

脱碳过滤器主要技术参数见表4.4：

表4.4 脱碳过滤器主要技术参数

微

孔

滤膜过滤器

根据工艺要求，可选用一台0.45μm微孔滤膜过滤器和一台0.22μm微孔滤膜过滤器。

微孔滤膜过滤器技术参数见表4.5：

表4.5 微孔滤膜过滤器技术参数

选用的是一台1.23m3卧式高压消毒柜(中型双扉.CR胆)，本灭菌器主体为矩形双层夹套结构，内层选用优质不锈钢，采用外接蒸汽方式对物品进行湿热灭菌，设有压力调整阀、蒸汽控制阀、安全阀、快开门安全连锁、压力表和温度表等装置，有利于灭菌物品的预热干燥和连续操作。双门灭菌器更适用于灭菌和未灭菌物品分别进出的场合。本灭菌器适用

于医疗卫生、科研的单位，对各类器械、器皿、敷料、织物等进行灭菌，它具有结构简单、

操作方便、容量大、有效空间利用率高等特点，是理想的中型灭菌设备。

消毒柜技术参数见表4.6：

表4.6 消毒柜技术参数

4.3.3 洗烘灌设备选型

A．生产联动线

由任务书知，每天生产冻干制剂80000瓶，根据物料衡算，须处理5ml西林瓶81948瓶，同时，冻干生产一般药液灌装须在4h内完成，故实际设备生产能力：

81948/(4360)=342瓶/min

则根据工艺要求，可选择上海西马特制药机械有限公司的2～20ml西林瓶洗、烘、灌、加塞全自动联动生产线，生产能力为350～400瓶/min。

该生产线主要技术参数见表4.7：

表4.7 联动线主要技术参数

生产线主要单机设备选型如下：

Ⅰ.XQCL系列立式超声波洗瓶机

主要技术参数见表4.8：

表4.8 超声波洗瓶机主要技术参数

Ⅱ. XSMR620系列热风循环隧道灭菌烘箱

主要技术参数见表4.9：

表4.9 隧道灭菌烘箱主要技术参数

Ⅲ. XKGS系列液体灌装加塞机

主要技术参数见表4.10：

表4.10 液体灌装加塞机主要技术参数

B. 胶塞铝盖清洗烘干机

根据物料衡算，每天胶塞处理量为81536只，铝盖处理量为81128只，则设计选用批处理量为10万只的胶塞铝盖处理机即可。

故可选用一台CXH—S/G型超声波胶塞铝盖清洗烘干机。CXH—S/G型超声波胶塞铝

盖清洗烘干机对胶塞进行超声波清洗、硅化、预烘、干燥、灭菌在封闭箱体内一次完成，同时先进的西门子PLC 控制器，对整个生产工艺过程进行实时监控。

主要技术参数见表4.11：

表4.11 胶塞铝盖清洗烘干机主要技术参数

4.3.4 冻干设备

根据生产能力要求，每天生产5ml （22mm ）冻干制剂81128瓶，一天一批，冻干系数为0.9，则冻干面积约为：

22222811280.9=35.33m ???

由计算可知，可冻干面积为40㎡的冻干机可满足要求。

另外根据工艺要求，5ml 西林瓶灌装药量为2ml ，则每天每批冻干产品的药液总量为：

-321081128=162.26L ??

故选用的冻干机，其水分蒸发能力需满足每周期162.26kg 的能力。 综上所述，可选择上海东富龙科技股份有限公司的SIP 系列冻干机。 主要技术参数见表4.12:

表4.12 冻干机主要技术参数

4.3.5 轧盖设备选型

根据物料衡算，每班轧盖80722瓶，每天生产操作一班4h ，则生产能力为：

80722=337min （460）瓶

故选用生产能力为350瓶/min 的轧盖机即可满足要求，可选用型号为GG-350轧盖。 GG-350为西林瓶、口服液专用的高速铝盖轧盖机，该机选用九头高速回转轧盖，变频调速，每个轧盖头选用先进的三刀柔性轧盖，设备带LCD 显示，操作和设置方便，工作状态一目了然，工作速度可达350瓶/分钟。

主要技术参数见表4.13：

表4.13 高速铝盖轧盖机主要技术参数

4.3.6 灯检设备选型

注射剂生产过程中难免会带入一些异物，如未滤去的不溶物、容器或滤器的剥落物以及空气中的尘埃，这些异物在体内会引起肉芽肿、微血管及肿块等不同的损坏，这些带有异物的注射剂通过澄明度检查必须剔除。因而，注射剂的澄明度检查是保证注射剂质量的关键。

根据物料衡算，每班灯检量为80320瓶，每天操作一班4h 生产，折合生产能力为：

80320/(4360)=335瓶/min

可选用生产能力为350瓶/min 的 RKDJ 型全自动灯检机即可满足要求。 主要技术参数见表4.14：

表4.14 全自动灯检机主要技术参数