MEN(多发性内分泌腺瘤)

MEN 治疗—甲状腺髓样癌


RET突变基因的携带者即使无临床症状，也应尽早接 受甲状腺全切术（MEN-2A在5岁前，MEN-2B在1岁 前甚至出生1个月）。手术中需要同时切除甲状腺周 围的淋巴结以及部分可疑有转移的颈部两侧淋巴结 术后3～6个月随访：血清降钙素、颈部B超、钙或五 肽胃泌素刺激试验
MEN-2 甲状腺髓样癌




是两型MEN-2患者最常见的肿瘤，也是多数患者的首 发肿瘤，对病程进展起决定性作用 全部甲状腺髓样癌中约1/4为遗传性，其中45％为 MEN-2A，50％为其变异型之一的家族性甲状腺髓样 癌，5％为MEN-2B MEN-2B中的甲状腺髓样癌侵袭性更强，发生最早， 进展更快，患者生存期更短 MEN-2中的甲状腺髓样癌为双侧的甲状腺滤泡旁C细 胞多灶性的肿瘤，而散发的甲状腺髓样癌早期多发生 在一侧
MEN-1 遗传学筛查


MEN-1基因的遗传学筛查，以发现突变基因的携带者， 更可进行产前诊断和筛查 发现突变基因携带者后更重要的工作是对其进行长期 的MEN-1所包含的各种肿瘤的监测，以便早期发现肿 瘤，早期治疗
MEN -2 MEN-2A, MEN-2B
MEN-2


常染色体显性遗传疾病 患病率约为（1～10）/10万，男女发病率相似 MEN-2A (Sipple综合征)，最常见的亚型，其临床表 现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲旁亢 MEN-2B(黏膜神经瘤综合征)，包括甲状腺髓样癌、 嗜铬细胞瘤及其特有的多发性黏膜神经瘤、类马方体 型，但甲旁亢少见。
概述



大多数肿瘤细胞来源于胺前体摄取和脱羧（APUD） 细胞，可分泌一种或多种多肽类或氨基酸类激素 肿瘤的组织学转换常有从增生到腺瘤的过程，部分甚 至发展为癌 两型均为常染色体显性遗传，且外显率均高 增生的细胞可以来源于多个不同的克隆，多中心起源 临床表型不均一，诊断较为困难 大多数需要手术治疗。
MEN-1 肠胰细胞瘤
胃泌素瘤 表现为多发性消化性溃疡、腹泻、食管炎 并发的甲旁亢更易促进胃泌素的分泌 空腹血胃泌素异常升高（常大于500ng/L），基础胃 酸分泌增多 定位较困难，可选用CT、MRI、超声内镜、同位素扫 描等方法。
MEN-1 肠胰细胞瘤
胰岛细胞瘤 来源于胰岛B细胞，发生率次于胃泌素瘤，占MEN-1 患者肠胰细胞瘤的10％～35％，在约10％MEN-1患 者中发现此瘤 症状与散发的胰岛素瘤基本相同：表现为空腹或运动 后低血糖伴血胰岛素、C肽不适当分泌增高，胰岛素 释放指数大于0.3 瘤体常为多中心起源，体积小，即使多层增强CT有 时也不易扫描到，选择性动脉造影及动静脉置管分段 取血测定胰岛素可提高诊断率 相对胃泌素瘤而言，恶性者少，约25％左右。
MEN 治疗


Fra Baidu bibliotek

对于MEN-1和MEN-2所包含的各种内分泌腺体的增生 和肿瘤，大都予以手术切除，有些则需要药物治疗或 者配合放疗 术前全面的筛查以发现所有可能存在的病变十分重要 各种肿瘤治疗方法基本和散发肿瘤相似，有几点需要 注意
MEN 治疗—胃泌素瘤


MEN-1患者的胃泌素瘤常多发、体积小而易转移，其 手术治疗效果甚微，仍需通过终身药物治疗 可联合运用H2组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂和长抑 素类似物
MEN-1 类癌瘤



约5％～15％MEN-1患者有类癌瘤 与散发的类癌瘤多发生在中肠和后肠起源的组织不同， 这类肿瘤多生长在前肠来源的组织，如胸腺、肺和支 气管、胃和十二指肠等 常有性别差异，如胸腺癌多见于男性且恶性者多，而 支气管肺癌女性患者更多且多数为良性。 大多数情况下，MEN-1患者的类癌瘤无明显症状，因 而多在影像学、内镜等检查时无意中发现。少数可因 分泌5-羟色胺、降钙素、ACTH等出现面部潮红、腹 泻、腹痛和气管痉挛等表现。
MEN-2 类马方体型


超过95％的MEN-2B 瘦长体型，四肢和手指细长、足趾外翻，关节伸展过 度，肌肉及皮下脂肪减少，脊柱后凸、鸡胸或漏斗胸， 髋关节外翻 患者可没有马方综合征所包含的心脏和眼部的异常。
MEN-2 其他



家族性甲状腺髓样癌：是MEN-2A变异型之一，呈家 族性发病，只有甲状腺髓样癌而没有其它内分泌肿瘤 苔藓样皮肤淀粉样沉着症：MEN-2A的变异型。常见 于背部皮肤。初为皮肤瘙痒，后渐出现苔藓样变。皮 肤活检切片免疫组化染色可见来自真皮的角质蛋白 Hirschsprung病（先天性巨结肠症）：新生儿发病， 出现便秘、腹胀、腹泻、呕吐等；钡灌肠造影见乙状 结肠远端细狭僵直，其近端及降结肠明显扩张，24h 后结肠内仍有钡剂残留


双侧多灶者更常见 此瘤大多位于肾上腺内，可突破肾上腺包膜，极少数 为异位瘤 此瘤大多为良性，很少转移 手术切除嗜铬细胞瘤数年后可再发，这可能和肿瘤起 源的多中心性有关
MEN-2 嗜铬细胞瘤




典型的症状为发作性高血压，可伴有头痛、大汗、心 悸、紧张、面色苍白，随后转为潮红、胸闷、腹痛等， 发作期间血压可正常或持续性升高 尿肾上腺素浓度显著升高是诊断和筛查嗜铬细胞瘤的 最敏感的指标 CT和MRI是定位肿瘤和观察其与周围组织位置关系的 重要影像学方法 间碘苄胍可特异性的扫描出肾上腺内、外的嗜铬组织， 但无法区分增生组织和嗜铬细胞瘤。
病因之分子生物学差异

MEN-1：肿瘤抑制基因menin (11号染色体长臂) 遗传 性突变→细胞不规则的生长 MEN-2；原癌基因RET突变→激活了酪氨酸激酶受体 →引发相关细胞的不规则生长

MEN -1 Wermer综合征 3P综合征
MEN-1

其患病率：约（2～20）/10万 多数在中年以后发病 典型的MEN-1包括甲状旁腺、肠胰和垂体前叶细胞的 增生或肿瘤，但临床表现极不均一。有些患者不同时 发生上述三种肿瘤，还有些可发生其它的内分泌腺体 或其它组织的肿瘤，包括肾上腺、支气管和肺组织的 肿瘤以及面部血管纤维瘤、胶原瘤等数十种肿瘤
MEN-2A
肿瘤名称 MEN-2A 甲状腺髓样癌 嗜铬细胞瘤 甲状旁腺增生或腺瘤 MEN-2A 变异型 家族性甲状腺髓样癌 Hirschsprung 病 苔藓样皮肤淀粉样沉着症 外显率（％） 100 50 10～35 － － －
MEN-2B
肿瘤名称 MEN-2B 甲状腺髓样癌 嗜铬细胞瘤 黏膜神经瘤 类马方体型 外显率（％） 100 50 >98 >95
MEN 治疗—甲状腺髓样癌



甲状腺髓样癌尽早手术，应切除甲状腺后包膜以将C 细胞去除干净，同时清扫颈部淋巴结可提高治愈率 术后终身甲状腺激素替代 MEN-2A患者术前和术中应检查有无甲状旁腺病变， 如有则同时处理 如患者同时有嗜铬细胞瘤，为避免高血压危象的出现， 应先切除此瘤再治疗甲状腺髓样癌
MEN-2 诊断



病理学检查对于确诊甲状腺髓样癌或增生有重要意义， 免疫组化染色显示降钙素阳性 MEN-2患者及家属的遗传学检查十分重要，RET原癌 基因检测最有价值，是早期诊断MEN-2的“金标准”， 突变基因携带者即使尚未出现肿瘤也同样可以诊断 根据RET基因突变位点的不同还可进一步区分A、B 亚型
MEN-2 甲状腺髓样癌



肿瘤局部占位和远处转移的症状 可分泌多种蛋白质，其中有些是这些癌细胞特异性分 泌的，如促甲状腺激素释放激素、P物质、VIP、组胺 酶等，临床可出现腹泻、面色潮红等症状 血清降钙素显著升高是诊断甲状腺髓样癌最有力的指 标 B超和同位素扫描可进行肿瘤定位
MEN-2 嗜铬细胞瘤
MEN-1
组织来源 甲状旁腺 肠胰细胞 肿瘤名称 甲状旁腺腺瘤或增生 胰岛素瘤 胃泌素瘤 其它（包括胰高糖素瘤、 VIP 瘤等） 垂体 泌乳素瘤 无功能瘤 其它（包括生长激素瘤、 ACTH 瘤等） 25 10 <10 外显率（％） 95 10 40 20
MEN-1
组织来源 肾上腺 肿瘤名称 无功能皮质瘤 有功能皮质瘤或癌 嗜铬细胞瘤 支气管、肺、 类癌瘤 胸腺等 纤维结缔组织 面部血管纤维瘤 胶原瘤 脂肪组织 多发性脂肪瘤 85 70 30 外显率（％） 30 2 <1 5～15
MEN-2 甲状旁腺病变


甲状旁腺增生或多发性甲状旁腺腺瘤引发的甲旁亢 可发生于约10％～35％的MEN-2A患者，而很少见于 MEN-2B患者 其临床表现和MEN-1中的甲旁亢相同，但对手术的疗 效常好于MEN-1中的甲旁亢
MEN-2 多发性粘膜神经瘤


尽管这是MEN-2B特征性的 表现，但不是全部患者都发 生，发生率在98％左右 此瘤好发于口腔黏膜、唇、 舌、眼睑、角膜、皮肤及胃 肠道黏膜，呈半圆形结节样。 发生于胃肠道者可引发便秘 或腹泻
多发性内分泌腺肿瘤 Multiple Endocrine Neoplasia
概述



MEN是指同时或先后患有两种或以上的内分泌腺肿瘤 或增生而产生的一种临床综合征 MEN是由于基因缺陷所致的罕见的遗传性疾病，为常 染色体显性遗传，故具有家族聚集性 可分为MEN-1型和MEN-2型，后者再分为MEN-2A和MEN2B两个亚型
MEN-1 肠胰细胞瘤
其它肿瘤 胰岛A细胞、D1细胞和PP细胞构成的肿瘤分别分泌胰 高糖素、血管活性肠肽（VIP）和胰多肽，引发不同 的临床症状。
MEN-1 垂体肿瘤


肿瘤自身占位引起的非内分泌症状 肿瘤占位引起的内分泌异常：较大的垂体瘤压迫正常 的垂体组织可引起垂体功能减退 肿瘤细胞直接分泌激素引发的症状：除无功能瘤以外， 多数肿瘤分泌一种或多种激素，产生相应的激素过多 症候群。
MEN-1 甲状旁腺瘤 vs. 散发性



相对早于其它类型的甲旁亢：发病年龄提前，大多数 患者在20岁～40岁时发生高血钙症，也有8岁即出现 的报道， 男女性别比例相当，为1:1，而散发者男女比例为1:3 MEN-1患者常常4个甲状旁腺均受累，患者接受腺瘤 切除术后更容易复发，部分患者需要多次手术 肿瘤发生癌变机率低。
MEN-1 甲状旁腺瘤



甲状旁腺增生或腺瘤所引发的甲旁亢是MEN-1最常见 的临床表现，并且是大多数MEN-1的首发症状 包含在MEN-1中的甲旁亢约占所有原发性甲旁亢的1 ％～3％ 病程早期可无明显症状，最终可出现与散发性甲状旁 腺腺瘤引发的原发性甲旁亢相一致的症状，如骨痛、 病理性骨折、纤维囊性骨炎、乏力、多饮、多尿、尿 路结石、恶心、呕吐及精神改变等 实验室检查可发现血钙升高，常大于2.7mmol/L伴有 血甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）升高。 同位素扫描可以对肿瘤进行定位（参见第二篇第三章 第一节）。
MEN-1 肠胰细胞瘤
胃泌素瘤 来源于肠道胃泌素细胞和胰岛D细胞 占MEN-1患者肠胰细胞瘤约一半以上 40％MEN-1患者携带此肿瘤，卓艾综合征患者约25 ％属于MEN-1 肿瘤体积小、多中心性，可发生于胰腺内、十二指 肠黏膜下等多种部位 常为恶性，易发生淋巴结和肝转移，但侵犯性不如 散发者严重，加之分泌大量胃泌素引起卓艾综合征， 因而是MEN-1患者的主要死因
MEN-1 面部多发血管纤维瘤
MEN-1 诊断



注意收集组成MEN-1的内分泌肿瘤的有关症状和体征 及实验室检查资料 询问家族中有无同样疾病患者或患有MEN-1中三种主 要的内分泌肿瘤之一的成员。一般患者家族中至少有 一个成员患有与患者相同的疾病，即MEN-1主要相关 肿瘤中的两种，或家族中一级亲属中有三人患有 MEN-1主要相关肿瘤中的一种，可以诊断MEN-1 如果家族中无任何人患有MEN-1中任何肿瘤，遗传连 锁分析及该患者家系的追踪随访则非常必要。如果患 者有MEN-1主要肿瘤中的两种，对另一种未发生的肿 瘤需要进行仔细的实验室和影像学筛查。
MEN-1 垂体肿瘤

PRL瘤 产生GH或GHRH的肿瘤 ACTH瘤或CRH瘤和原发性肾上腺皮质增生：MEN-1 患者可因为垂体ACTH瘤分泌ACTH，罕见的类癌异 位分泌ACTH或CRH而出现库欣综合征。40％MEN-1 综合征患者的一侧或双侧肾上腺可有增生、腺瘤或腺 癌形成，但常常无明显症状而不易被发现。极少数可 表现为原发性皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症或 肾上腺皮质癌。