第二章 药动学

排泄(excretion)
药物的原形或其代谢产物排出体外过程
大多数药物的排泄属于被动转运 少数药物的排泄属于主动转运
最重要的排泄器官是肾脏
（一）肾脏排泄
（一）药物从肾脏排泄的过程
1、经肾小球滤过，肾小管再吸收，将剩下
的药物排除。这是属于被动转运。 2、药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而 排出。这属于主动转运。 弱酸类通道和弱碱类通道（同一机制竞争） 影响排泄的因素： 肾血流量，肾功能，尿液的pH值。
消化道给药 注射给药
2、给药途径
吸入给药 局部用药
首过消除(first
pass elimination)
药物经胃肠道吸收，先经门静脉通过肝 脏再到达全身循环，如果肝脏对其代谢能力 很强或由胆汁排泄的量大，进入体循环的有 效药物量明显减少。
也称：首过代谢(first pass metabolism)
1、药物消除半衰期(t1/2)： 体内药物消除一半时所需要的时间 即血浆药物浓度下降一半所需要的时间 2、药-时关系和 药-时曲线 血浆药物浓度与时间的关系 纵坐标为浓度，横坐标为时间所描绘的曲线 3、峰浓度Cmax（最高血药浓度） 达峰时间Tmax 谷浓度
4、稳态血浓度(Css) 机体消除的药物量和进入体内的药物量 相等时，体能药物总量不再增加而达到稳定 状态，此时的血液浓度称为Css稳态浓度 (steady-state comcentration) 5、AUC 时-量曲线下面的面积
（二）药物从胆汁排泄

许多药物及代谢物能从胆汁排泄。属主
动转运过程分：
酸性、碱性、中性三个通道。
从原型胆汁排泄多的抗菌药如利福平、四环 素、红霉素等有利于肝胆系统感染的治疗。
肝肠循环
(hepatoenteral circulation)
药物随胆汁到达十二指 肠后，部分可重吸收进入血 液循环，继续发挥作用。
D+P
[P] [D] KD = [DP] 上式转换 [DP] [PT]
=
DP
[D] KD+[D]
上式表明决定血浆蛋白结合率的因素：
1.游离型药物浓度
2.与血浆蛋白的亲和力 3.血浆蛋白量。
影响分布的因素
血浆蛋白结合率 器官的血流量与膜的通透性 再分布（redistribution) 药物与组织的亲和力 ：疗效和毒性 环境的pH值和药物的解离度 （细胞内pH 7.0，细胞外pH 7.4） 体内的屏障
代谢：又称药物转化或生物转化
即药物在体内发生的化学结构变化
Transformation or metabolism
（一）代谢的结果： 1、极性增大、水溶性增强。 2、大多数活性降低或消失（称为灭活） 3、少数活性不变或形成活性代谢产物（活化） 4、大多数毒性降低、消失。（解毒） 5、少数毒性增强。
（二）药物代谢的部位： 主要是肝脏，也有其他组织 药酶：催化药物代谢的酶
肝药酶：存在于肝脏中催化药物代谢的酶
肝脏微粒体和线粒体细胞色素P-450酶系统
（三）代谢的步骤：
第一步：氧化、还原、水解（Ⅰ相反应） 第二步：结合反应（Ⅱ相反应）
（四）药物代谢酶的诱导和抑制 诱导：酶的合成增加、降解减慢、活性增加 使底物药物的代谢速率加快。 自身诱导:加速自身代谢 药酶的诱导剂: （enzyme inductors） 巴比妥类、苯妥英钠 药酶的抑制剂： （enzyme inhibitors） 西咪替丁、氯霉素
: 分布速率常数
: 消除速率常数
A: 分布曲线
B: 消除曲线
e:自然对数之底
静脉注射药物的二室模型的药-时曲线及参数
第四节 药物消除动力学
药物消除： 药物随分布、代谢、排泄 其血药浓度不断衰减的过程。
数学公式如下： dC =-kCn
dt
C为血浆药物浓度，k为常数， t为时间。n=1或n=0。
基本概念
首过效应(first pass effect) 舌下给药与直肠给药避免
分布：药物从血循环到达靶器官的过程
药物在血浆中的形式： 1、游离型药物(free drug) 2、结合型药物(bound drug) 酸性药物主要和白蛋白结合 碱性药物还与脂蛋白、α1-酸性糖蛋白结合。 结合型药物特点： 1.分子量变大、不易经过生物膜转运 2.暂时失去活性 3.可逆性 4.特异性低，置换现象
取对数得
C0 2303 t lg Ct ke
C0 Ct 2
t1/ 2
t1/ 2
2303 lg 2 ke
0.693 ke
特点:
①半衰期t 1/2=0.693/ke为恒定值
②恒比消除
③一次用药或连续用药停止，体内药量约经
5个t 1/2体内药量消除96%以上。 ④恒速给药或定时定量给药时，经5个t1/2后血药浓度 达到稳态浓度(Css)。
第二节 药物的体内过程
吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism)
排泄(excretion)
吸收：从用药部位进入血循环的过程
吸收的速度和量影响药物作用的快慢与强弱 影响吸收的因素： 1、药物本身的理化性质（剂型、溶解 度、解离度、分子量、脂溶性、极性）
视身体为一系统，按动力学特点分若干房室
与解剖部位或生理功能无关，为假设空间 转运速率相同的部位均视为同一房室。

开放性房室系统
房室：体内药物转运速率相同的部位视为同一室 开放性房室系统 开放性一室模型(one-compartent open model) 体内药物瞬时在体内各部位达到平衡 开放性二室模型(two-compartent open model)
零级消除动力学
1.定义:药物在体内以恒定的速度消除。即单位时间内
消除的药物量不变。
用量过大，药物在体内的消除能力达到饱和所致。
2.特点
①半衰期t 1/2是一个变化值
②为恒量消除,药物以最大消除速率衰减
二、零级消除动力学（恒量消除） zero-order elimination kinetics

药物的主要吸收部位在小肠
（停留时间长、溶解好、吸 收面积大、血流丰富）等。 pKa大于7.5的弱酸性药物 （异戊巴比妥pKa =7.9） pKa小于4的弱碱性药物 （安定pKa=3.3） 在胃肠的pH范围内基本都 是分子型，吸收快而完全。
4、转运速度符合Fick定律
通透量（单位时间分子数）=(C1-C2)× 膜面积×通透系数 厚度
通透系数：药物分子的脂溶度 5、此外还与器官的血流量有关
载体转运(carrier-mediated transport)
载体：跨膜蛋白(trans-membrane protein) 特点：选择性(selectivity) 饱和性(saturation) 竞争性(competition) 方式：1、主动转运（耗能、逆电化学差） 2、易化扩散（被动转运）
体内的屏障：
1、血脑屏障(BBB blood-brain barrier)
原因：内皮细胞紧密相连、无间隙，毛细血 管外包围着星状胶质细胞，形成了血浆与脑 脊液之间的屏障。 炎症可改变BBB的通透性。
2、胎盘屏障(placental barrier) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障 事实上与一般毛细血管无差别 (简单扩散) 孕妇禁用对胎儿毒性大或致畸的药物 3、血眼屏障(blood-eye barrier) 药物很难从血液中进入房水、晶状体、玻璃 体，故眼科用药多采用局部用药
弱碱性药物
BH+ H++B Ka= [B] [BH+] [H+][B] [BH+]
-logKa=-log[H+]-log
[BH+] [离子型] [B] 10pKa-PH = = pKa=pH-log [B] [分子型] [BH+]
酸酸碱碱容易转运，易吸收，排泄慢。
酸碱碱酸不易转运，难吸收，排泄快。 内液(pH:7.0) 外液（pH:7.4) 弱酸性药物分布细胞外高于内 弱酸性药物容易在胃中吸收 (pH=0.9-1.5) 弱碱性药物容易在肠中吸收 (pH=7.6)
这种肝脏、胆汁、小肠、血液 间的循环称为肝肠循环
（三）药物从其它排泄途径排泄
药物可自乳汁分泌，如授乳妇女服用丙硫氧
嘧啶，将抑制乳儿的甲状腺功能
某些药物可自唾液排除，其浓度与血浆浓度
相平行。由于唾液标本易于采收，故可用于
临床血药浓度检测。
胃、汗腺、粪便、肺、头发、皮肤。
第三节 房室模型


迅速与血液浓度达到平衡的部位（中央室） 迟后于中央室与血液浓度达到平衡的部位（周边室）
一室开放模型
ka
Ke
二室开放模型
ka
中央室
ke
k12
k21
周边室
•中央室:血流丰富器官:心、肝、肾等。 •周边室：分布慢组织:肌肉、脂肪、皮肤。
二室模型计算公式：Ct=Ae t+Be t
Ct:t时血浆药物浓度
Chapter2 药物代谢动力学 pharmacokinetics 主讲：张树平
内容：
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
房室模型
药物消除动力学
药量-时间关系
药动学参数
药物剂量设计和优化
药动学概念

研究机体对药物的作用及作用规律 作用：体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）。
规律：血液药物浓度随时间的变化规律。
率不变， 单位时间内消除的药物量与血浆浓度 成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的 药量多。
药物按一级消除动力学消除
一级消除动力学
dC = -k eC 当 n = 1时， dt
积分、移项得： Ct = C0e-ket
C0为初始的血药浓度，Ct为t时的血药浓度。 ke为消除速率常数（elimination rate constant）（表示单位时间内药物消除量与 现存药量的比值）。
当Km＞＞C时， 即体内药物的消除能力远大于用药量时
C可忽略不计
Vmax ·C dC =Km dt
即Vmax / Km=ke
成为一级消除动力学过程。
第五节 体内药物的药量-时间关系
一、一次给药的药-时曲线
血浆药物浓度 (mg/L)
静脉注射 口 服
时间
二、多次给药（按一级动力学消除的药物）
(Constant repeated administration of drugs)
第一节 药物分子的跨膜转运
转运(transport): 药物在体内通过各种生物膜的过程。 一、转运的方式： 1、滤过（水溶性扩散） 2、简单扩散（脂溶性扩散） 3、载体转运（ 主动转运、易化扩散）
滤过(filtration)
分子量小的、水溶性的物质在流 体静压或渗透压的作用下，通过水性 信道(aqueous channel)的转运。 属于被动转运(不消耗能量)。 如肾小球的滤过。
当n=0时
C0 Ct 2
零级 对数浓度
零级
浓度
一级
一级
时间
时间
混合消除动力学
米-曼方程式表述
Vmax· C dC =Km + C dt
Vmax为最大消除速率； Km为 米氏常数；C为药物浓度
当C ＞＞ Km时，即体内的药物量超过了机体的代 谢能力， Km可忽略不计，此时dC/dt=-Vmax 表明体内消除药物的能力达到饱和，机体在以最大 能力（最大消除速率）消除药物。 为零级消除动力 学过程。
峰浓度（Cmax）
Plasma concentration
Area under curve
达峰时间（Tmax）
AUC
曲线下面积 单位：mgh/mL 反映药物进入血循 环总量
hrs
Css
谷浓度
一、一级消除动力学
(first-order elimination kinetics)
定义：体内药物在单位时间内消除的药物百分
稳态血药浓度 (Steady-state concentration，Css)
简单扩散(simple diffusion)
脂溶性药物直接溶于细胞膜脂质层从一侧转 运到另一侧，属于被动转运。 影响扩散速度的因素：
1、膜两侧的浓度差
2、药物的性质（分子量、脂溶性、极性）
3、离子化程度
（大多数药物是弱酸或弱碱电解质，体内存 在形式分子状态和离子状态）。
离子障(ion trapping)
分子状态的药物可以自由穿透生物膜 离子状态的药物不易通过细胞膜的脂质层。
H+
AB BH+
H+
HA
HA
A-
B H+
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
BH+
H+
Handerson-Hasselbalch公式
弱酸性药物
HA H++AKa= [H+][A-] [HA]
[A-] -logKa=-log[H+]-log [HA] pKa=pH-log [A-] [HA] 10PH-pKa= [A-] [HA] = [离子型] [分子型]