心境稳定剂

(n=47) (n=72) (n=51) (n=50) (n=68)
(n=62)
**
(n=54)
*
et al 2000 2Yatham et al 2000
1Sachs
*p<0.05; **p<0.01; p=0.098 risperidone vs placebo
MS = mood stabilizer
BL = 29; EP (RIS) = 18 LOCF analysis; ***p<0.001 vs PBO Hirschfeld R et al. 《美国精神病学杂志》 2004 美国精神病学杂志》
奎硫平(Quetiapine, 思瑞康 思瑞康) 奎硫平
Sachs等(2002)进行了为期 周的合并治疗对照研 等 进行了为期3周的合并治疗对照研 进行了为期 究 ， 发现奎硫平与锂盐或丙戊酸盐合用治疗双相 躁狂发作比合用安慰剂的疗效好， 躁狂发作比合用安慰剂的疗效好 ， 单一治疗的疗 效尚未确定 对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实 荟萃分析发现奎硫平改善精神病性抑郁的疗效好 于利培酮和氯氮平 治疗剂量范围400mg～700mg/日，分次口服 ～ 治疗剂量范围 日 主要不良反应有嗜睡、 主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压
锂盐、丙戊酸盐、 锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究
发 展
Patients relapse (%)
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Divalproex 84.8 ± 29.9 g/ml Lithium 1.0 ± 0.48 mmol/l Placebo
Depression
Mania
托吡酯(Topiramade，妥泰) ，妥泰 托吡酯
发 展
新型抗癫痫药， 属氨磺基取代果糖衍生物， 新型抗癫痫药 ， 属氨磺基取代果糖衍生物 ， 1996 年美国上市， 年美国上市，适用于部分发作性癫痫 口服吸收快，2小时达峰浓度 半衰期约21小时 小时达峰浓度， 口服吸收快，2小时达峰浓度，半衰期约21小时 开放的联合治疗证实托吡酯具有治疗躁狂的作用 安慰剂对照研究未发现其疗效优于安慰剂 国内的临床研究也证实单药治疗的疗效不肯定 能否作为心境稳定剂用于双相障碍尚需进一步研究
拉莫三嗪口服易吸收， 血药浓度达峰值， 拉莫三嗪口服易吸收 ， 2.5hr血药浓度达峰值 ， 半 血药浓度达峰值 衰期约24hr。主要代谢物为 葡萄糖醛酸结合物 衰期约 。主要代谢物为N-葡萄糖醛酸结合物
发 展
对药酶没有影响。 但卡马西平、 对药酶没有影响 。 但卡马西平 、 苯妥英钠等可加 速其代谢， 使半衰期缩短至14hr； 而丙戊酸盐可 速其代谢 ， 使半衰期缩短至 ； 减缓其代谢，使半衰期延长至59hr 减缓其代谢，使半衰期延长至 主要不良反应有皮疹（ 主要不良反应有皮疹 （ 9%）、 头痛头昏 、 共济失 ） 头痛头昏、 复视、困倦、无力、 调、复视、困倦、无力、恶心及眼球震颤 治疗剂量50mg～200mg/d，常小剂量开始缓慢加 ～ 治疗剂量 ， 用减少药物不良反应的出现， 用减少药物不良反应的出现，单次或多次服用
候补心境稳定剂
拉莫三嗪、加巴喷丁、 拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯 奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮、 奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等
公认的心境稳定剂： 公认的心境稳定剂：
发 展
碳酸锂、 碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平 有大量的双盲对照研究证实碳酸锂、 有大量的双盲对照研究证实碳酸锂 、 丙戊酸盐和 卡马西平具有心境稳定剂的性质
治疗急性躁狂发作： 治疗急性躁狂发作：
锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究（ 锂盐、丙戊酸盐、安慰剂双盲对照研究（n=179） ）
Mania rating scale
发 展
30
Placebo
Lithium Divalproex
14 7 14 21 Bowden et al 1994
Days
预防复发： 预防复发：
美国FDA批准用于双相障碍的药物： 批准用于双相障碍的药物： 美国 批准用于双相障碍的药物
碳酸锂、 丙戊酸盐、 奥氮平、 利培酮、 奎硫平、 碳酸锂 、 丙戊酸盐 、 奥氮平 、 利培酮 、 奎硫平 、 阿立哌唑和拉莫三嗪 托吡酯和加巴喷汀的疗效有待于进一步研究证实
发 展
公认的心境稳定剂
碳酸锂 (Lithium Carbonate)
拉莫三嗪(Lamotrigine，利必通) ，利必通 拉莫三嗪
发 展
安慰剂双盲研究（ 安慰剂双盲研究（n=195）证实对双相抑郁的疗效 ） 可达51%，但对双相躁狂疗效欠佳 可达 ， 单一或与其他心境稳定剂合用可治疗双相快速循 环发作 难治性抑郁的增效剂 随机对照研究证实有预防双相障碍的复发，抑郁> 随机对照研究证实有预防双相障碍的复发，抑郁 躁狂，已在30多个国家批准用于双相障碍 躁狂，已在 多个国家批准用于双相障碍 2002年被 年被APA推荐为双相抑郁的一线用药 年被 推荐为双相抑郁的一线用药
发 展
利培酮(Risperidone，维思通) ，维思通 利培酮
Segal等(1998)双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶 等 双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶 醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效
发 展
Chengappa等(1998)综合 项临床研究资料，利培 等 综合9项临床研究资料 综合 项临床研究资料， 酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达70% 酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达 Sachs等(2002)的研究表明利培酮联合心境稳定剂 Sachs等(2002)的研究表明利培酮联合心境稳定剂 治疗急性躁狂发作的疗效好于单独使用心境稳定 剂，并具有良好的耐受性 2003年12月FDA 批准利培酮作为单药和联合心境 年 月 稳定剂治疗躁狂发作的适应症 2004年底 年底SFDA批准利培酮治疗急性躁狂发作的新 年底 批准利培酮治疗急性躁狂发作的新 适应症
发 展
奎硫平合并心境稳定剂的疗效
Change in YMRS score 35 30 25 20 p<0.01
remission
发 展
15 10 5 0 Baseline Week 6 VPA + placebo
加巴喷丁(Gabapentin) 加巴喷丁
初步研究表明对双相躁狂发作具有治疗作用
发 展
患者对常用心境稳定剂缺乏疗效时可尝试加用该 药 治疗剂量：800mg-1800mg/d， 可达2400mg/d， 治疗剂量 ： 800mg-1800mg/d， 可达 2400mg/d ， 半衰期约5小时 小时， 半衰期约 小时，分3次口服 次口服 不良反应主要有嗜睡、眩晕、 不良反应主要有嗜睡、眩晕、共济失调 该药不经肝脏代谢， 该药不经肝脏代谢，较少药物相互作用 目前缺乏大样本的对照研究， 目前缺乏大样本的对照研究 ， 其治疗和预防作用 有待于进一步研究加以证实
治疗躁狂发作的首选药物，总有效率约 ％ 治疗躁狂发作的首选药物，总有效率约70％~80%
发 展
用于双相障碍（躁狂和抑郁）急性期治疗和维持治 用于双相障碍（躁狂和抑郁） 疗，尤其适用于有自杀观念者及双相Ⅱ型患者 尤其适用于有自杀观念者及双相Ⅱ 维持治疗能有效的降低自杀危险 对单相抑郁效果不佳， 对单相抑郁效果不佳，但有预防复发的作用 难治性抑郁的辅助治疗 对快速循环者效果欠佳
Either
1-year outcome Bowden et al 2000
发 展
候选的心境稳定剂
候选的心境稳定剂
发 展
新型抗抽搐（抗癫痫） 新型抗抽搐（抗癫痫）药物
代表药物：拉莫三嗪、加巴喷丁、 代表药物：拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯
非典型（第二代） 非典型（第二代）抗精神病药物
代表药物：奥氮平、利培酮、奎硫平、 代表药物：奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮 阿立哌唑
丙戊酸盐(Valproate) 丙戊酸盐
发 展
用于治疗双相障碍的急性躁狂发作， 用于治疗双相障碍的急性躁狂发作，特别是快速循 环发作及混合性发作 对双相障碍有预防复发的作用 丙戊酸盐与碳酸锂均是美国目前使用最为普遍的心 境稳定剂。丙戊酸盐的疗效与碳酸锂相当， 境稳定剂。丙戊酸盐的疗效与碳酸锂相当，是碳酸 锂疗效不佳或不能耐受患者较为理想的替换药物
奥氮平(olanzapine, 再普乐 再普乐) 奥氮平
随机双盲对照研究结果证实， 随机双盲对照研究结果证实，奥氮平对躁狂发作和混 合发作的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、 合发作的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、碳酸锂 的疗效相当（ 的疗效相当（Tohen等；1999，2000，2002） 等 ， ， ） 2000年美国 年美国FDA批准奥氮平治疗双相障碍躁狂发作 年美国 批准奥氮平治疗双相障碍躁狂发作 治疗剂量范围5mg～20mg/d ～ 治疗剂量范围 不良反应有体重增加、口干、嗜睡、 不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等 国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临 床试验 现有的维持治疗的研究不支持其有预防复发的作用
中国双相障碍防治指南定Hale Waihona Puke Baidu： 中国双相障碍防治指南定义：
心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发 的作用， 且不会引起躁狂与抑郁转相， 的作用 ， 且不会引起躁狂与抑郁转相 ， 或导致发作变频 的药物(2003) 的药物
Antimanics ——抗躁狂药 抗躁狂药
发 展
Cade于1949年首次发现锂盐能减轻躁狂症状（治 于 年首次发现锂盐能减轻躁狂症状（ 年首次发现锂盐能减轻躁狂症状 疗和预防复发） 疗和预防复发） 1966年丙戊酸钠用于治疗双相障碍 年丙戊酸钠用于治疗双相障碍 1971年卡马西平用于治疗双相障碍 年卡马西平用于治疗双相障碍
利培酮单药治疗急性躁狂发作
疗效
0 基线 第3 天 第1 周 第2 周 第3 周
YMRS 总分改变
–2 –4 –6 –8
利培酮 安慰剂
*** 利培酮 4.1±0.1mg/d ± *** *** ***
–10 –12
利培酮可明显改善躁狂症状，且起效快速（ 利培酮可明显改善躁狂症状，且起效快速（第3 天）
碳酸锂的缺点
治疗浓度与中毒浓度接近， 治疗浓度与中毒浓度接近，需定期监测血锂浓度
发 展
起效较慢，需持续用药 起效较慢，需持续用药2~3周后才能显效 周后才能显效 控制兴奋及严重行为障碍效果差 对孕妇和儿童的影响较大 长期大量服用引起甲状腺功能低下 与酚噻嗪类合用增加后者的血药浓度， 与酚噻嗪类合用增加后者的血药浓度，与SSRI合用 合用 增加发生5-羟色胺综合征的危险 增加发生 羟色胺综合征的危险
丙戊酸盐的使用注意事项
发 展
不良反应以胃肠道症状为主 长期服用增加体重 轻度的肝酶抑制作用 可与其它心境稳定剂合用 可参考血药浓度调整剂量， 可参考血药浓度调整剂量 ， 有效治疗血药浓度 为50～125g/ml ～
卡马西平(Carbamazepine) 卡马西平
发 展
治疗急性躁狂发作，适用于碳酸锂治疗无效、或 治疗急性躁狂发作， 适用于碳酸锂治疗无效、 快速循环发作或混合性发作患者 可与碳酸锂合用， 可与碳酸锂合用，但剂量适当减小 没有证据表明卡马西平对双相抑郁有治疗作用 肝酶的诱导剂， 肝酶的诱导剂，与其他药物合用时会降低后者的 血药浓度 主要不良反应：镇静、共济失调、 主要不良反应：镇静、共济失调、血液异常和胃 肠道症状
心境稳定剂
抗躁狂和抗抑郁双重作用 预防复发的作用 不会引起躁狂与抑郁转相 不会导致发作变频
Definition on mood stabilizer guideline of BP (APA) ：
in
概 念
心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作用的药物 (1994)， 但在 年第二版中， ， 但在2002年第二版中 ， 因未对心境稳定剂的概 年第二版中 念形成共识， 念形成共识，没有给出确切定义
利培酮合并心境稳定剂 利培酮合并心境稳定剂
Placebo + MS Risperidone + MS Haloperidol + MS
发 展
0 Total YMRS -2 (mean -4 change -6 from baseline) -8 -10 -12 -14 -16
USA1
INT2
INT Revised sample excluding carbamazepine