注射用缓控释给药系统

溶液型缓控释注射剂
溶液型缓控释注射剂
药物与金属离子生成络合物溶液
药物的油溶液 原位凝胶注射剂
溶液型缓控释注射剂 药物与金属离子生成络合物溶液
四环 素类
＋
Metal ions
M
溶液型缓控释注射剂
溶液型缓控释注射剂
药物与金属离子生成络合物溶液
药物的油溶液 原位凝胶注射剂
溶液型缓控释注射剂 药物的油溶液 药物
亲水外壳：赋 予生物相容性 和立体稳定性
粒径通常<100nm 粒径通常<100nm
疏水内核： 包裹药物
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
（聚电解质型） 聚电解质型） 带相反电荷聚离子链段
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
0.05~2m 2~7m >7m
靶向部位 很快被单核-巨噬细胞系统（ 很快被单核-巨噬细胞系统（亦称 为网状内皮系统，RES） 为网状内皮系统，RES）吞噬 肝、脾或其它组织 可被肺的最小毛细血管机械过滤
聚合物胶体型缓控释注射剂 隐形纳米粒
亲水性聚合物， 亲水性聚合物，
nanocapsule & nanosphere
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理 原位凝胶注射剂制备原理
方法2 方法2 液晶法
某些脂肪酸甘油酯
吸水稀释 sc.or im. 高浓度时：层流状 高浓度时： 低浓度时：立方相 低浓度时：
单油酸甘油酯（GMO） 如：单油酸甘油酯（GMO）等
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理 原位凝胶注射剂制备原理
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理 原位凝胶注射剂制备原理
方法1 方法1 低临界溶液温度（LCST） 低临界溶液温度（LCST）法 温度升高 反向胶凝
聚合物 水溶液
凝胶
聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO PPO)嵌段共聚物 (PEO嵌段共聚物， 如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物， 泊洛沙姆407 普朗尼克F127 407（ F127） 泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等
非离子亲 水链段
电中性内核
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
（接枝共聚物型） 接枝共聚物型） 疏水骨架链段
亲水高分子 链段
COOH、 基团：具有pH pH敏感性 带-COOH、-NH2基团：具有pH敏感性 异丙基丙烯酰胺为单体： 以N-异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性
聚合物胶体型缓控释注射剂
微乳（纳米乳） 微乳（纳米乳）
聚合物胶体型缓控释注射剂 纳米球和纳米囊的制备
备 乳化聚合法 天然高分子凝聚法
纳米球 纳米囊
溶剂蒸发法 自动乳化溶剂扩散法 临界 两亲 共 嵌 共 胶 胶
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
两亲嵌段共聚物型） （两亲嵌段共聚物型） 反应性基团： 反应性基团： 引入靶向功能 组分
水中自 组装 两亲性嵌段 共聚物
方法3 方法3 聚合物沉淀法 油扩散
聚合物的油 水混溶液
聚合物沉淀
聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO PPO)嵌段共聚物 (PEO嵌段共聚物， 如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物， 泊洛沙姆407 普朗尼克F127 407（ F127） 泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理 原位凝胶注射剂制备原理
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
典型乳剂生产工艺流程
内相 外相 高速混合 形成粗乳 高能乳化
滤除大 粒子
分装到最终 容器中
灭菌
分装到大 容器中
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
乳剂 普通乳 亚微乳 微乳 复乳 粒径 1~100m 0.1~1m 应用 热力学动力学不稳定， 热力学动力学不稳定，多用于 口服 可静注， 可静注，微粒型注射剂
稀植物油 1-4周 蓖麻油 花生油 蓖麻油 花生油 蓖麻油 8周 2周 3-6周 1-3周 怀孕前半期每周 1周
每周2 油酸乙酯 每周2-3次
溶液型缓控释注射剂
溶液型缓控释注射剂
药物与金属离子生成络合物溶液
药物的油溶液 原位凝胶注射剂
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂
原位凝胶(In situ gel) 原位凝胶(In 是一类能以液体状态给 药，并在用药部位转化 为半固体的制剂。 为半固体的制剂。
微乳的粒径通常也在10~100nm之间，可静脉注射，广泛 之间，可静脉注射， 微乳的粒径通常也在 之间 用于药物的胶体型载体。 用于药物的胶体型载体。
特点： 特点：
粒径均匀 热力学稳定体系 外观透明 加热或离心不分层
微粒混悬型缓控释注射剂
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射混悬剂 注射乳剂 微囊
微球
脂质体
聚乙二醇(PEG) 如：聚乙二醇(PEG)、 聚氧乙烯(PEO) 聚氧乙烯(PEO)等
聚合物胶体型缓控释注射剂 纳米粒注射剂
紫杉醇纳米粒注射混悬液 紫杉醇纳米粒注射混悬液
2005年由 年由FDA批准上市，用于治疗乳腺癌等。 批准上市， 年由 批准上市 用于治疗乳腺癌等。
磁性纳米粒注射剂 磁性纳米粒注射剂
目前已在临床上应用，主要用于诊断。 目前已在临床上应用，主要用于诊断。
聚合物胶体型缓控释注射剂 固体脂质纳米粒（SLN） 固体脂质纳米粒（SLN）
生物相容性好 较高载药量 控制释放 靶向性 提高药物稳定性
高熔点脂质：饱和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、 高熔点脂质：饱和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂质等 制备方法：熔融-匀化法、冷却-匀化法、 制备方法：熔融-匀化法、冷却-匀化法、微乳法等
被动靶向
被动靶向制剂( 被动靶向制剂(passive targeted preparation) 是利用载体的组成、粒径、电荷等特征， 是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生 物体内各组织细胞的内吞、融合、 物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 通过毛细血管截留， 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征， 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。 粒径
1 2 3 4 5
前言 为什么开发可注射缓控释制剂？ 为什么开发可注射缓控释制剂？
注射很疼， 注射很疼， 但很多疾病需要频繁注射 或延长单次注射作用时间
胰岛素注射治 疗糖尿病 局部注射缓解 关节炎疼痛
前言 可注射缓控释给药系统的优点 可注射缓控释给药系统的优点
延长药物作用时间，避免频繁注射，提高了患 延长药物作用时间，避免频繁注射， 者顺应性。 者顺应性。 血药浓度稳定，峰谷波动小，降低了不良反应 血药浓度稳定，峰谷波动小， 有些可局部注射，具有靶向的优点， 有些可局部注射，具有靶向的优点，减少药物 全身应用的系统毒性 可避免药物的肝首过效应 治疗效果高，减少了临床制剂配发， 治疗效果高，减少了临床制剂配发，服药和监 护的工作量，而使总的治疗费用降低。 护的工作量，而使总的治疗费用降低。
方法4 方法4 方法5 方法5 方法6 方法6
蔗糖酯沉淀法 丙烯酸酯端基法 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法 PEG
聚合物胶体型缓控释注射剂
胶体型缓控释注射剂
纳米囊 纳米粒
聚合物胶束
微乳
聚合物胶体型缓控释注射剂
纳米球
纳米囊
粒径多在10~100nm之间，二者统称毫微粒 之间， 粒径多在 之间
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射混悬剂
水不溶性 药物 分散介质为水
水溶液不稳定 或刺激性大
分散介质为油
给药途径：皮下、皮内、肌肉和软组织注射 给药途径：皮下、皮内、
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射混悬剂
用法用量 IM每日 每日25~30mg,用于肾上腺 每日 , 素皮质缺乏病人的替代治疗 IM 10~80mg;大关节 ;大关节20~80mg; ; 醋酸甲波尼龙， 醋酸甲波尼龙，如 Depomedrol(Pharmacia&Upjo 小关节 小关节4~40mg；每1~5周重复 ； 周重复 hn) 一次。主要作抗炎剂。 一次。主要作抗炎剂。 IM每三个月 每三个月150mg,用于女性 每三个月 , 醋酸甲羟孕酮， 醋酸甲羟孕酮，如DepoProvera(Pharmacia&Upjohn) 避孕 混合纯化的猪胰岛素， 混合纯化的猪胰岛素，如 成人饭前或临睡前皮下注射 Mixtard(Novo Nordisk) 5~10U，剂量和给药次数必须 ， 根据个人情况而定 药物产品 醋酸可的松，如 醋酸可的松， Cortoneacetate(Merck)
10~100nm 可静注，胶体型注射剂 可静注， ＜50m 多局部注射，W/O/W型可静注 多局部注射，W/O/W型可静注
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
乳剂商品名 生产商 Diprivan Zeneca Diazemuls Dumex Dizac Vitralipid Liplc 药物名 二异丙 酚 地西泮 适应症 镇静催眠 剂 镇静 抗焦虑 营养剂 外周血管 疾病 现状 在美国和欧洲 上市 在欧洲上市 在美国上市 在欧洲上市 在日本上市
sc. or im.
药物油性 贮库
局部组织 液中药物
血液中 药物
如：氟哌啶醇,其水溶液肌注后10～20分钟血药浓度达峰值, 半 衰期为21小时。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后4～11天达峰 值,半衰期延长至21天,故可每4 周注射1次,用于精神分裂症的 维持治疗。
溶液型缓控释注射剂
药物的油溶液
药名 氯噻吨癸酸酯(Clopixol .Clopixol Conc) 氯噻吨癸酸酯(Clopixol.Clopixol Conc ) (Clopixol 癸酸氟哌丁苯(Haldol Decanoate) 癸酸氟哌丁苯(Haldol Decanoate ) 棕榈酸哌泊噻嗪(Piportil Depot) 棕榈酸哌泊噻嗪(Piportil Depot ) 癸酸氟奋乃静(Modecate Modecatee Concentrate) 癸酸氟奋乃静(ModecateModecatee Concentrate ) (Modecate 癸酸氟哌噻吨(Depixol ,DepixolConc. 癸酸氟哌噻吨(Depixol,DepixolConc. Depixol Low (Depixol ,DepixolConc.Depixol Volume) Volume ) 庚酸炔诺酮(Noristerat ) 庚酸炔诺酮(Noristerat) (Noristerat 丙酸皋酮、苯丙酸皋酮及异己酸睾搴酮(Sustanon) 丙酸皋酮、苯丙酸皋酮及异己酸睾搴酮(Sustanon ) (Sustanon 庚酸睾酮(Primoteston Depot) 庚酸睾酮(Primoteston Depot ) 苯丙酸诺龙(南诺龙)(Deca-Durabolin .Deca .Deca苯丙酸诺龙(南诺龙)(Deca-Durabolin.Deca-Durab )(Deca olin100) olin100 ) 己酸羟孕酮(Proluton Depot) 己酸羟孕酮(Proluton Depot ) 内酸睾酮(Virormone ) 内酸睾酮(Virormone) (Virormone 庚酸睾酮 油相 芝麻油 芝麻油 芝麻油 推荐给药周期 4周 4周 2-5周 稀植物油 2-4周
近年来发展起来的ReGel是可用于瘤内注射的原位凝 是可用于瘤内注射的原位凝 近年来发展起来的 其水溶液具有受热反向胶凝的性质。 胶，其水溶液具有受热反向胶凝的性质。利用该平台制备 紫杉醇原位凝胶(OncoGelTM)瘤内注射后可以缓慢释放 的紫杉醇原位凝胶 瘤内注射后可以缓慢释放 紫杉醇长达50d，具有很高的治疗效果 紫杉醇长达 ，具有很高的治疗效果。
可注射缓控释给药系统研究进展
胡雄伟
Hu.xiong.wei@hotmail.com
注射用缓控释制剂分类
按粒径大小分类 百度文库粒径大小分类
<1nm
溶液型
药物络合溶液 药物油溶液 原位凝胶
10～100nm ～
胶体型
纳米囊 纳米粒
0.1～100m ～
混悬型
可注射混悬剂 乳剂 微球 微囊 脂质体
主要内容 前言 溶液型缓控释注射剂 聚合物胶体型缓控释注射剂 微粒(混悬) 微粒(混悬)型缓控释注射剂 总结和展望
Ohmeda 地西泮 Kabi 绿十字 维生素 前列腺 素E1
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
前列地尔注射液) 凯时 (前列地尔注射液 前列地尔注射液
普通粉针剂
o肺灭活大大减少
t1/2仅3～5min， ～ ， 一次肺循环即可 灭活总量的80％ 灭活总量的 ％