人类肥胖相关基因的研究

人类肥胖相关基因的研究

摘要】肥胖相关的基因是指人类基因组中的基因所编码的蛋白质具有调节食欲和能量代谢功能的基因。肥胖与遗传有很大关系，肥胖相关的基因在肥胖症的发生中起到致关重要的作用。肥胖是多基因的遗传病，迄今发现的与肥胖相关的基因或染色体区域已达200多个，遗传对肥胖的影响作用占40%-60%，一半左右的肥胖症是由遗传基因素所决定的。目前，科学界已克隆出了六个与人的食欲及能量代谢调节有关的基因，即OB基因、FTO基因、LEPR基因、PC1基因、POMC

基因和MC4R基因，其中目前研究最多的就是瘦素基因OB和肥胖FTO基因。【关键词】编码蛋白质OB基因 FTO基因 LEPR基因 PC1基因 POMC基因 MC4R 基因

【中图分类号】R589 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）27-0141-02

六个与人的食欲及能量代谢调节有关的基因

①人的OB基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp。OB基因只在脂肪组织中表达，OB基因编码产物是一种分子量为16kDa的分泌型蛋白，由167个氨基酸残基组成的一种蛋白质，即瘦素（Leptin）。瘦素在脂肪组织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体LEPRe结合。

②人的FTO等位基因FTO基因（FTO，是英文 Fat Mass and Obesity Associated 的缩写），位在16号染色体上，是一种与肥胖相关的等位基因，由英国牛津大学马克•麦卡锡等研究人员首先鉴别出来，并发表在2007年4月的《科学》杂志上。FTO基因会增加食欲，抑制新陈代谢，降低能量消耗效率，导致肥胖。

③人的瘦素受体基因LEPR 定位于第1号染色体短臂（1p31），其编码产物瘦蛋白受体属于类细胞因子受体家族，共有6 种，即Ra,Rb ,Rc ,Rd ,Re和Rf ，它们是LEPR基因转录后通过不同剪切而生成。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰脏、睾丸和脂肪组织中。瘦素蛋白与受体LEPRe结合后生成瘦蛋白2Re；后者将瘦素带入脉络膜，在此处瘦素与LEPRa结合，生成瘦素2Ra；瘦素2Ra将瘦素输送到脑脊液，在这里瘦素与广泛分布在下丘脑的LEPRb 结合，生成瘦素2Rb。LEPRb是瘦素各种受体中唯一的具有信号传道作用的跨膜蛋白，它在下丘脑产生的生理效应之一是诱发下丘脑神经细胞POMC 基因表达加强。

④人POMC 基因定位于人类第2号染色体短臂（2p23.3），其编码的蛋白质是一种前激素原。该蛋白质在前转变素酶1（proconvertase1，PC1）的作用下分解成促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和促黑素细胞激素（α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH），后者在下丘脑与黑皮素4 受体（melanocortin 4 receptor，MC4R)）结合。

⑤人PC1 基因定位于第5 号染色体长臂（5q15221），全长3.3kb，其编码产物是一种含有753个残基的蛋白酶，在神经内分泌组织中特异性表达，属于丝氨酸蛋白酶家族，其功能是将激素原（pro-hormone）转化为激素,因此称为激素原转化酶（pro-hormone convertase，PC1）。

⑥人MC4R 基因定位于基因组第18号染色体长臂（18q22），该基因主要在下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH在下丘脑与其受体MC4R 结合,产生包括调节食欲在

内的生理效应。当身体脂肪含量增加时，瘦素合成分泌增多；瘦素与其受体结合

生成瘦素-Rb，后者在下丘脑诱发神经细胞POMC基因表达加强；POMC的强表达导致其分解产物α-黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH）

的浓度升高；α-MSH 进而与其受体MC4R结合，产生抑制食欲的生理效应。食欲

被抑制导致身体脂肪含量减少，瘦素合成分泌下降，通过减少与LEPR的结合而

导致下丘脑神经细胞POMC表达下降；POMC分泌下降导致α-MSH 浓度降低，进

而由于MC4R不被结合增加而产生食欲升高的生理效应。

人类瘦素OB基因功能的研究

OB基因位于第7号染色体长臂（7q31.3），基因编码产物是由167个氨基酸

残基组成的分子量为16kDa的分泌型蛋白质，即瘦素（Leptin）。瘦素在脂肪组

织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体LEPRe结合，具有调控体脂组成、

生长激素、胰腺以及肝脏等功能。

①瘦素对人体脂肪的调控：瘦素在人全身皮下脂肪、网膜脂肪、腹膜后脂肪

和肠系膜脂肪组织均有表达，以皮下脂肪的表达最多，而脑、心、肺、肝、肾、胃、肠等器官均未发现有表达。瘦素调节机体脂肪的沉积主要是通过以下三种机

制实现：抑制食欲、减少能量摄取、增加能量消耗。动物实验证实，瘦素通过抑

制食欲，减少能量摄取而使体重和脂肪量明显降低。瘦素的该作用主要是通过抑

制下丘脑弓状核分泌神经肽Y(NPY)mRNA的表达并抑制其分泌而实现的，而NPY

具有刺激食物摄入,增加能量消耗的作用（Campfileld L A等，1995）。由于人类瘦素的单体为167肽的大分子物质，难以通过血脑屏障，而结合形式的瘦素的分子

量更大，更不能通过血脑屏障，现已证实人体存在使瘦素通过血脑屏障的转运系统。并已证实该转运系统对瘦素的转运具有饱和性（Cano J F等，1996）。②抑

制脂肪合成：由于瘦素受体也存在于脂肪组织中，因此，瘦素还可直接抑制脂肪

组织中脂类的合成。这是通过增加脂酶的表达并减少脂肪酸合成酶和细胞色素C

氧化酶的表达实现的(Sarmiento U等，1997)。③增加能量消耗：给予小鼠重组

OB瘦素后，其活动和耗氧量均增加，体温升高，说明瘦素可通过提高代谢率而

增加能量消耗（Halaas J L等，1995）。其机制可能是：瘦素作用于中枢，增加了

交感神经系统的活性，使外周去甲肾上腺素的释放增加，激动脂肪细胞膜上的受体，导致去偶联蛋白的表达增加，最终大量贮存的能量转变成热能释出。瘦素的

上述代谢效应可能是通过棕色脂肪组织完成的（Collins S等，1996）。

生理状态下瘦素对脂肪组织的调节可用以下的简图表示：脂肪组织增加

→obmRNA表达↑→循环中瘦素↑→被转运系统转运通过血脑屏障的瘦素↑→作用

于下丘脑→NPY水平↓→食欲↓和能量消耗↑脂肪组织↓

人类肥胖FTO基因功能的研究

英国伦敦大学，在研究Ⅱ型糖尿病易感基因的时候，英国半岛医学院的Andrew T.Hattersley博士发现了一种FTO变异体基因，这种变异体似乎可提高体

重指数。英国科学家2007年时就已经发现这种名为FTO的基因与人类肥胖关系

密切，但当时，他们还不确定这种基因如何影响人类并导致肥胖。美国《临床内

分泌学与新陈代谢杂志》月刊刊登英国科学家的研究报告，称病态的饥饿感是肥

胖者体内一种名为FTO的基因所致。正是这种基因使能量代谢途径中的信息反馈

失衡直接或间接地指导人体脂肪积累和体重增加。使肥胖者食欲亢进、胃口大开、难有饱腹感，从而导致过量进食而肥胖。此后的研究中发现，FTO基因如果两个

副本均变异，其肥胖的几率会比那些无变异副本的人高出70％之多。如果FTO基因只有一个副本变异，与无变异副本的人相比，肥胖的几率也要高出30％。据研