糖尿病血管疾病并发症
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目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是 诱导产生AGEs。
1. AGEs 的形成 AGEs形成于梅拉德氏反应(Maillard
reaction)。
Maillard reaction是为了记念法国化学 家Louis Camille Maillard在1912年发现氨基 酸与糖共加热变褐色的反应而命名。该反应为 糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨基之间 的非酶促反应。
• 外周血管病(危险性提高7～10倍)
• 肾病
• 视网膜病
• 神经疾病和心肌病
（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况
（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症） —75%由于冠状动脉粥样硬化症 —25%由于脑血管或外周血管疾病 糖尿病并发症的住院治疗患者中75%以上 是因为动脉粥样硬化症 目前，诊断患有Ⅱ型糖尿病的患者中超过 50%患有冠心病
•
高糖血症可致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白， 降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转 导、运输功能等，最终导致细胞死亡。
Research. 2004; 95（3）:233.
• Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction Circulation
肾小管重吸收钠 交感神经 脂肪酸β氧化
乙酰CoA
胆固醇合成 高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子, 促进脂质过氧化，增加一氧化氮（NO）与超氧 阴离子作用生成OONO，同时降低NO，使载脂 蛋白糖化(如ApoE)， LDL清除障碍。
（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症
• 冠心病(患病危险性提高2～4倍) • 中风(危险性提高4～10倍)
muscle cells is dependent on PLD2. Diabetes
2003; 52: 2381-8.
4. AGEs致肾损伤的基本机制 1) AGEs的直接作用 2）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子ß 1 表达 ，促进结缔组织增生，致肾纤维化
Cai Li* and Lu Caidagger ddagger Advanced Glycation EndProducts Induce Connective Tissue Growth Factor-Mediated Renal Fibrosis Predominantly through Transforming Growth Factor ß -Independent Pathway. American Journal of Pathology. 2004; 165（6）:2033-2043
5) AGEs与RAGE 交互作用 诱导的平滑肌细胞增殖
血管紧张素II
Shaw SS, Schmidt AM, Banes AK, et al. S100B-
RAGE-mediated augmentation of angiotensin IIinduced activation of JAK2 in vascular smooth
3) AGEs修饰LDL
LDL清除
正常ApoB、E可与LDL受体和LDL受体 相关蛋白结合，糖化ApoB、E不能结合LDL 受体
Bucala R, Mitchell R, Arnold K, et al.
Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor. J Biol
A片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无明显AGEs沉积（免疫组化） B片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有明显AGEs沉积（褐色） A B
A片:非糖尿病肾切片；肾小球血管中无AGEs沉积（免疫组化） B片: 糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显AGEs沉积（棕色）
A
B
糖尿病肾组织切片, 肾小球血管及肾小球内新月体 有明显AGEs沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）
Chem 1995; 270: 10828-32.
4) AGEs作用于RAGE
NF-kB激活
表达
ICAM-1
VCAM-1
MCP-1
PAI-1
组织因子 VEGF
Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction. Circulation Research. 2004;95（3）:233 Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, et al. Advanced glycation end products promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med 1995; 1: 447-56.
•
过氧化氢激活血管平滑肌细胞中VEGF基因 的转录。 3. ROS的其他多作用环节
Andrea M. Vincent, James W. Russell, Phillip Low， et al. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Endocrine Reviews 2004；25 (4): 612-628
2. ROS通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径 的核因子-κ B(NF- κ B)的激活,增加微血管内皮细胞中 VEGF基因的转录,促血管平滑肌和结缔组织增生， 促进动脉硬化及肾单位的纤维化。
• Yves Gorin, Karen Block, James Hernandez, et al. Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney. J. Biol. Chem. 2005; 10.1074/jbc.M502412200
4）诱导细胞凋亡和VEGF表达 5）刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因 子-1 (MCP-1)表达，促进MCP-1在间质细胞中 分泌，导致糖尿病肾病的启动
Yamagishi S, et al. Advanced glycation end productinduced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in human-cultured mesangial cells. J Biol Chem
2002; 277: 20309-15.
（二）活性氧簇（ROS）的作用
在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，AGEs 与 ROS互为因果，加速糖尿病并发症的进展。 AGE-RAGE能诱导ROS生成， ROS又能介导 AGEs的有害影响。
1. ROS可上调RAGE mRNA的水平，正反馈地加强 AGE的作用。
（六）糖尿病并发肾病的概况
未治疗的2型糖尿病病人，有明显蛋白尿 者高达20～40％，其中20％的病人将在二十年 内发展成晚期肾病。
糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点, 最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。
二、糖尿病血管病变发生的可能机制
• 血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一步 糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物(Advanced glycation end products ，AGEs ) • 糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇 （ Reactive oxygen species，ROS ） • 促凝血状态 • 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 • 激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌 细胞增生和泡沫细胞形成
3. AGEs致大血管损伤的基本机制 1)大分子交联物AGEs在动脉壁内的沉积,降 低脉管的弹性 2) AGEs灭活内皮源性NO 血管扩张缺陷
Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced
glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87:432-8.
代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。 因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖阈值已 经从140mg/dl降到126mg/dl。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（三）胰岛素抵抗和动脉粥样硬化关系
胰岛素抵抗
高胰岛素血症
葡萄糖 耐受降低
高甘油三脂血症 与高密度脂蛋白 胆固醇降低
原发性 高血压
临床糖尿病 加速动脉粥样硬化
高胰岛素血症 胰岛素抵抗
血管并发症
一、概述
（一）Ⅱ型糖尿病与胰岛素抵抗 绝大多数糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病
（90％以上） ，发生于中老年，涉及
胰岛素介导的葡萄糖代谢障碍（胰岛素 抵抗）或合并胰岛β细胞分泌胰岛素功能 缺陷。
（二）糖尿病与代谢异常综合征
•
胰岛素抵抗通常先于Ⅱ型糖尿病出现，
而且常伴有其他危险因素—血脂异常，高 血压和促凝因子激活，即代谢异常综合征。 •
AGEs形成过程
2. AGEs参与糖尿病血管损伤的证据 2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显 示肾动脉壁中有AGEs沉积（棕色）
Eric J. Topol, et al. Receptor for AGE (RAGE) Mediates Neointimal Formation in
Response to Arterial Injury. Circulation. 2003; 107(17): 2238 - 2243
Jennifer L. Faulkner*, Lisa M. Szcykalski*, Fredyne Springer, et al. Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin II-Induced Renal Fibrosis. American Journal of Pathology. 2005;167:1193-1205.
辅酶II氧化酶产生活性氧介导糖尿病肾病的 肾单位肥大和肾单位表达纤维结合素。
• Atsushi Konishi, Toru Aizawa, Amy Mohan, et al. Hydrogen Peroxide Activates the Gas6-Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells. J. Biol. Chem. 2004; Vol. 279, Issue 27, 28766-28770
（一）晚期糖基化终产物(AGEs) 的作用
动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。 约70%的2型糖尿病人死于冠心病，传统的危险 因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺 乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病 人中有一定的升高。但糖尿病特异性的危险因 素应该是除此以外的一些因素。
上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身 就很明显的预示着冠心病。在新诊断的2型糖尿 病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后 心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和冠 状动脉疾病的发生率与餐后高血糖水平相关。
Wister 大鼠, 分为尾静脉注射PBS、RSA（100 mg/kg）和 AGE-RSA（100mg/kg ）6周，肾小球中纤维结合素（FN）和4型 胶原表达的变化。
肾小球中 转化生长因 子ß1 （TGF-ß 1） 和结缔组织 生长因子 （CTGF） 表达的变化。
3) 刺激血管紧张素-II增加，加速肾间质纤维化
1. AGEs 的形成 AGEs形成于梅拉德氏反应(Maillard
reaction)。
Maillard reaction是为了记念法国化学 家Louis Camille Maillard在1912年发现氨基 酸与糖共加热变褐色的反应而命名。该反应为 糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨基之间 的非酶促反应。
• 外周血管病(危险性提高7～10倍)
• 肾病
• 视网膜病
• 神经疾病和心肌病
（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况
（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症） —75%由于冠状动脉粥样硬化症 —25%由于脑血管或外周血管疾病 糖尿病并发症的住院治疗患者中75%以上 是因为动脉粥样硬化症 目前，诊断患有Ⅱ型糖尿病的患者中超过 50%患有冠心病
•
高糖血症可致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白， 降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转 导、运输功能等，最终导致细胞死亡。
Research. 2004; 95（3）:233.
• Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction Circulation
肾小管重吸收钠 交感神经 脂肪酸β氧化
乙酰CoA
胆固醇合成 高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子, 促进脂质过氧化，增加一氧化氮（NO）与超氧 阴离子作用生成OONO，同时降低NO，使载脂 蛋白糖化(如ApoE)， LDL清除障碍。
（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症
• 冠心病(患病危险性提高2～4倍) • 中风(危险性提高4～10倍)
muscle cells is dependent on PLD2. Diabetes
2003; 52: 2381-8.
4. AGEs致肾损伤的基本机制 1) AGEs的直接作用 2）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子ß 1 表达 ，促进结缔组织增生，致肾纤维化
Cai Li* and Lu Caidagger ddagger Advanced Glycation EndProducts Induce Connective Tissue Growth Factor-Mediated Renal Fibrosis Predominantly through Transforming Growth Factor ß -Independent Pathway. American Journal of Pathology. 2004; 165（6）:2033-2043
5) AGEs与RAGE 交互作用 诱导的平滑肌细胞增殖
血管紧张素II
Shaw SS, Schmidt AM, Banes AK, et al. S100B-
RAGE-mediated augmentation of angiotensin IIinduced activation of JAK2 in vascular smooth
3) AGEs修饰LDL
LDL清除
正常ApoB、E可与LDL受体和LDL受体 相关蛋白结合，糖化ApoB、E不能结合LDL 受体
Bucala R, Mitchell R, Arnold K, et al.
Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor. J Biol
A片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无明显AGEs沉积（免疫组化） B片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有明显AGEs沉积（褐色） A B
A片:非糖尿病肾切片；肾小球血管中无AGEs沉积（免疫组化） B片: 糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显AGEs沉积（棕色）
A
B
糖尿病肾组织切片, 肾小球血管及肾小球内新月体 有明显AGEs沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）
Chem 1995; 270: 10828-32.
4) AGEs作用于RAGE
NF-kB激活
表达
ICAM-1
VCAM-1
MCP-1
PAI-1
组织因子 VEGF
Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction. Circulation Research. 2004;95（3）:233 Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, et al. Advanced glycation end products promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med 1995; 1: 447-56.
•
过氧化氢激活血管平滑肌细胞中VEGF基因 的转录。 3. ROS的其他多作用环节
Andrea M. Vincent, James W. Russell, Phillip Low， et al. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Endocrine Reviews 2004；25 (4): 612-628
2. ROS通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径 的核因子-κ B(NF- κ B)的激活,增加微血管内皮细胞中 VEGF基因的转录,促血管平滑肌和结缔组织增生， 促进动脉硬化及肾单位的纤维化。
• Yves Gorin, Karen Block, James Hernandez, et al. Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney. J. Biol. Chem. 2005; 10.1074/jbc.M502412200
4）诱导细胞凋亡和VEGF表达 5）刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因 子-1 (MCP-1)表达，促进MCP-1在间质细胞中 分泌，导致糖尿病肾病的启动
Yamagishi S, et al. Advanced glycation end productinduced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in human-cultured mesangial cells. J Biol Chem
2002; 277: 20309-15.
（二）活性氧簇（ROS）的作用
在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，AGEs 与 ROS互为因果，加速糖尿病并发症的进展。 AGE-RAGE能诱导ROS生成， ROS又能介导 AGEs的有害影响。
1. ROS可上调RAGE mRNA的水平，正反馈地加强 AGE的作用。
（六）糖尿病并发肾病的概况
未治疗的2型糖尿病病人，有明显蛋白尿 者高达20～40％，其中20％的病人将在二十年 内发展成晚期肾病。
糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点, 最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。
二、糖尿病血管病变发生的可能机制
• 血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一步 糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物(Advanced glycation end products ，AGEs ) • 糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇 （ Reactive oxygen species，ROS ） • 促凝血状态 • 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 • 激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌 细胞增生和泡沫细胞形成
3. AGEs致大血管损伤的基本机制 1)大分子交联物AGEs在动脉壁内的沉积,降 低脉管的弹性 2) AGEs灭活内皮源性NO 血管扩张缺陷
Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced
glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87:432-8.
代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。 因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖阈值已 经从140mg/dl降到126mg/dl。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（三）胰岛素抵抗和动脉粥样硬化关系
胰岛素抵抗
高胰岛素血症
葡萄糖 耐受降低
高甘油三脂血症 与高密度脂蛋白 胆固醇降低
原发性 高血压
临床糖尿病 加速动脉粥样硬化
高胰岛素血症 胰岛素抵抗
血管并发症
一、概述
（一）Ⅱ型糖尿病与胰岛素抵抗 绝大多数糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病
（90％以上） ，发生于中老年，涉及
胰岛素介导的葡萄糖代谢障碍（胰岛素 抵抗）或合并胰岛β细胞分泌胰岛素功能 缺陷。
（二）糖尿病与代谢异常综合征
•
胰岛素抵抗通常先于Ⅱ型糖尿病出现，
而且常伴有其他危险因素—血脂异常，高 血压和促凝因子激活，即代谢异常综合征。 •
AGEs形成过程
2. AGEs参与糖尿病血管损伤的证据 2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显 示肾动脉壁中有AGEs沉积（棕色）
Eric J. Topol, et al. Receptor for AGE (RAGE) Mediates Neointimal Formation in
Response to Arterial Injury. Circulation. 2003; 107(17): 2238 - 2243
Jennifer L. Faulkner*, Lisa M. Szcykalski*, Fredyne Springer, et al. Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin II-Induced Renal Fibrosis. American Journal of Pathology. 2005;167:1193-1205.
辅酶II氧化酶产生活性氧介导糖尿病肾病的 肾单位肥大和肾单位表达纤维结合素。
• Atsushi Konishi, Toru Aizawa, Amy Mohan, et al. Hydrogen Peroxide Activates the Gas6-Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells. J. Biol. Chem. 2004; Vol. 279, Issue 27, 28766-28770
（一）晚期糖基化终产物(AGEs) 的作用
动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。 约70%的2型糖尿病人死于冠心病，传统的危险 因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺 乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病 人中有一定的升高。但糖尿病特异性的危险因 素应该是除此以外的一些因素。
上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身 就很明显的预示着冠心病。在新诊断的2型糖尿 病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后 心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和冠 状动脉疾病的发生率与餐后高血糖水平相关。
Wister 大鼠, 分为尾静脉注射PBS、RSA（100 mg/kg）和 AGE-RSA（100mg/kg ）6周，肾小球中纤维结合素（FN）和4型 胶原表达的变化。
肾小球中 转化生长因 子ß1 （TGF-ß 1） 和结缔组织 生长因子 （CTGF） 表达的变化。
3) 刺激血管紧张素-II增加，加速肾间质纤维化