抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位

0.3 0.1 -0.1 -0.3 -0.5
增加深吸气量 (IC) 210mL 改善气体陷闭
†
增加FEV1 230mL FVC 410mL 扩张支气管
FEV1 FVC
SVC
*
† †
TLC
FRC
RV
IC
*P<0.01, †P<0.001 vs 安慰剂
Maltais et al. Chest 2005;128:1168-78
1.40 1.30
*
1.20 1.10 1.00
基线
*
*
*
*
*
*
*
*
87-103 mL
0
第30天 (稳态)
01
6
12
18
24
30
36
42
48
月数
Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54
FEV1与COPD急性加重发作的相关性
COPD患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏 以及小气道狭窄而致气流受限
COPD患者呼吸状态
COPD患者动态过度充气的演示
IRV:补吸气量；EELV：呼气末肺容量
气流受限、气体陷闭与COPD进展
• 气体陷闭(Air Trapping)是一种病理生理学现象，累及所 有COPD患者，造成肺过度充气(Hyperinflation) • 气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，患 者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出 • 气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以及肺泡弹 性回缩力减退
P<0.01 tiotropium AM and PM versus placebo
Calverley P et al. Thorax (2003)
UPLIFT研究证实思力华(噻托溴铵）持续4年显 著稳定改善患者FEV1 谷值(P<0.001)
噻托溴铵
1.50 n=2494
对照组
n=2363
支气管扩张剂应用前 FEV1 (L)
呼出气流受限
气体陷闭
呼吸困难
生理机能失调
HRQoL
运动能力降低
健康相关生活质量变差
活动减退
致残
疾病进展
死亡
扩张气道 缓解气体陷闭 改善预后 COPD治疗的核心 COPD

减少急性加重 急性加重

扩张气道 呼出气流受限
气体陷闭 缓解气体陷闭
呼吸困难 呼吸困难 好转
COPD治疗的 核心
纠正生理机能失调 生理机能失调
气道阻塞
长效扩张支气管
思力华®：独一无二的M3受体阻断机制，能持续24小时保持气 道通畅，同时减少粘液分泌1,2
1、Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19:217-224. 2、Disse B, Speck GA, Rominger KL, et al. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999;64(6/7):457-464.
GOLD 2008
轻度 中度 重度 极重度
FEV1<30%预计值
FEV1≥80%预计值 FEV1 80-50%预计值 FEV150-30%预计值
避免高风险因素 接种疫苗 按需加入短效支气管扩张剂
常规加入一个或多个长效支气管扩张剂 加康复治疗
若有伴有反复急性加重, 加吸入型糖皮质激素 伴有慢性呼吸衰竭需长期 氧疗或考虑手术治疗
COPD治疗主要针对可逆因素
可逆因素 中央和外周气道平滑肌
的收缩 支气管内炎症细胞的聚集、 粘液的分泌和血浆渗出物 运动时肺动态充气过度
不可逆因素 气道纤维化性狭窄
肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭
姚婉贞，徐永健，主编。《慢性阻塞性肺疾病》，北京大学医学出版社，2007年，第一版
• 气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗粒所产 生的异常的炎症性反应有关。 • 尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的 全身性后果。
Celli BR, et al. Eur Respir J. 2004;23(6):932-946; GOLD Statement AJRCCM 2007.
COPD发病的危险因素
HRQoL HRQoL ↑
运动能力降低 运动能力改善
健康相关生活质量变差
活动减退 活动增加
致残
疾病进展

死亡
主要内容
• 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
–用药安全性优于LABA/LABA+ICS
• 其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据
思力华®一天一次，24小时持续 扩张气道，保持气流通畅
思力华®高度特异性的长效M3受体阻滞剂
M1受体起信息传递作用， 促进胆碱能神经反射，从 而引起支气管收缩 阻断M3受体 M2受体抑 制乙酰胆 碱释放， 使支气管 舒张 M3受体 思力华® 扩张支气管 M3受体介 导乙酰胆 碱，使支 气管收缩， 粘液分泌 增多 迷走神经 乙酰胆碱
改善 活动受限
影响COPD的临床进程
思力华(噻托溴铵)24小时持续扩张气道
1.3 1.2 1.1
安慰剂 (n=33)
噻托溴铵 PM (n=35)
噻托溴铵 AM (n=37)
FEV1 (L)
1.0 0.9 0.8 0.7 -3 0 3 6 9
9 AM
3 PM
12 9 PM
15
18 3 AM
21
24 Time (hours) 9 AM
• 气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关
• 气流受限与气体陷闭关联 • 随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体 陷闭也同时不断加重
气体陷闭导致的COPD临床后果
COPD
急性加重
气体陷闭也是COPD 急性加重发作的动因 之一 FEV1不断下降标志着 COPD进展，呼出气流 受限进行性加重，气体 陷闭同时加重
主要内容
• 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
COPD治疗目标
• 缓解症状 • 改善运动耐受性 • 改善健康状况 • 预防和治疗病情加重
更好地生活， 延长寿命
P-值
# 急性加重次 数/患者-年
0.73 (0.02)
0.84 (0.02)
0.86
0.81, 0.91
<0.001
与对照组相比,思力华®降低14%的年急性加重次数
Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华® 显著减少患者因急性加重导致的住院风险
40
急性加重住院概率（％）
30
降低急性加重 住院风险 14%
20
风险比 = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95)
Barnes PJ (1999; 2000)
胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中 主要的可逆因素
中枢神经系统
迷走神经
气道平滑肌收缩 ACh
副交感神经节
炎症细胞介质
气道上皮
ACh
毒蕈碱受体
ACh
粘膜下腺
刺激物 (如吸烟、细菌、病毒)
粘液 分泌过多 Barnes PJ. Mechanism in COPD .Chest 2000:117;10s-14s 引自: Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004
吸烟
职业接触粉尘和化学品
营养情况 传染病
被动吸烟
社会经济状况
室内外的空气污染
人口老龄化
GOLD 2008
COPD发病机制： 包括气道炎症和迷走神经通路
有害物质
肺泡巨噬细胞
气 道 炎 症 通 路
刺激迷走神经
CD8+
淋巴细胞
中性粒细胞
细胞因子(IL-8)
乙酰胆碱释放
迷 走 神 经 通 路
蛋白酶
肺泡壁受损 （肺气肿） 气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎） 平滑肌收缩 气道痉挛
支气管扩张剂是控制COPD症状的核心治 疗措施 (A级证据)
首选思力华（噻托溴铵）长期维持治疗 强效缓解气体陷闭
• 胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的主要可逆因素 –持续非特异性炎症致胆碱能张力增高 – COPD患者气道中M受体表达增加
• 思力华® (噻托溴铵)是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂 –针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭 –针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS
两组差异 (月)
- 4.1
延长患者首次急性加重时间4.1个月
Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
UPLIFT研究证实与对照组相比, 思力华®显著降低患者急性加重次数
思力华® 均值 (SE) 对照组 均值(SE) 相对危险 比
95% CI
• 研究证实，FEV1 与COPD 急性加 重具有相关性 • FEV1<50% 是 COPD急性加重 的危险因素 • FEV1 % 预计值 与COPD急性加 重的比值比 (OR) 为1.26 (p<0.001)
COPD 无急性加重的天数
1.00
0.75
0.50
>29%
0.25
23-29% <23%
0.00 0 100 200 300 400
天
Vincent S. Fan COPD: 2007, 4:29–39
思力华® 减少急性加重
影响COPD疾病进程的其它相关因素 思力华® 改善 FEV1
减少 急性加重 改善 呼吸困难 纠正 生理机能失调 提高 运动Leabharlann Baidu力 提高 健康相关生活质量 改善 活动受限
COPD
增加 气体流量 FEV1 减少 气体陷闭 IC
抗胆碱能药物在 COPD治疗中的地位
浙江医院 钦光跃
主要内容
• 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
COPD: 定义
• 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种可预防和可治 疗的疾病，其特点是气流受限，不完全可逆。
COPD的病理生理变化
气流受限和气体陷闭
气体交换异常 粘液高分泌 肺动脉高压
COPD
GOLD 2008
呼气流速受限的机制
•气道阻力增加
（结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降）
•肺泡弹性回缩力下降
正常 COPD
肺泡壁牵拉/牵张 力
肺泡壁牵拉/牵张力 减少
COPD患者气流受限的机制
抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用， 从而扩张气道
抗胆碱能药物是COPD治疗中最有效的支气管扩张剂2
正常人
迷走神经张力
COPD患者
抗胆碱能药物
乙酰胆碱 气道阻力 1/半径4
同等的迷走神 经张力对 COPD患者的 气道阻力具有 更显著的影响
Barnes PJ (1999)
主要内容
• 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 • 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷 闭，肺过度充气的主要可逆机制 • 抗胆碱能药物作用机理 • 思力华如何积极影响疾病进程
迷走神经张力增高是造成COPD气道 狭窄最主要的可逆因素
正常人
迷走神经张力
COPD患者
抗胆碱能药物
同等的迷走神 经张力对 COPD患者的 气道阻力具有 更显著的影响
乙酰胆碱
气道阻力 1/半径4
Barnes PJ (1999)
思力华(噻托溴铵)治疗6周时肺功能参数
† †
0.5
†
思力华® – 安慰剂 (L)
影响COPD的临床进程
UPLIFT研究证实与对照组相比, 思力华®使首次急性加重的发生时间显著延后
思力华®组 (N = 2986) 中位数 (95% CI) 中位首次急性加重 时间(月) 16.7 (14.9, 17.9)
对照组 (N = 3006) 中位数 (95% CI) 12.5 (11.5, 13.8)
短期
• • •
预防和治疗并发症 预防疾病进展 降低死亡率
GOLD 2008
长期
思力华® 改善肺功能(FEV1)
影响COPD疾病进程的核心因素
思力华®改善 FEV1
减少 急性加重
COPD
增加 气体流量 FEV1 减少 气体陷闭 IC 改善 呼吸困难
纠正 生理机能失调 提高 运动能力 提高 健康相关生活质量