第七章 酰化反应资料
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Chapter 7 酰化反应 Acylation Reaction
概述
概念：有机物分子中O、N、C原子上引入酰基的反应
O
R1 Z + HY R
O
R1
+
YR
HZ
分类： 根据被酰化原子种类：O-酰化、 N-酰化、C-酰化、 S-酰化
根据引入酰基的种类：C-酰基、磺酰基、膦酰基
根据反应机理分类：
1）直接酰化（亲电、亲核、自由基）
2）间接酰化（亲电、亲核）
3） C-酰化
目的：1）药物分子本身必须有的官能团
2）合成药物中间体，酰基是药物合成中官能 团转换的重要合成手段。
概述
酰基来源： 酰化试剂：
O C
OH
CC OO O
O CR
O
O C
NH2
O C
X
O C
NR2
CH2=C=O
酰化能力强弱：
O
OO
O
O
O
>
>
来自百度文库
>
R X R O R R OR , R OH R NHR'
CH3
H
CH2=CH-CH2OH
CH2=CH-CH2-OH2 - H2O
CH2=CH-CH2
H2C C CH2
H2
C OH
H
CH2
CH2-CH=CH2
CH2
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化 催化剂、酰化反应方法选择：
1）质子酸催化：
O C
H
R OH
OH C R OH
OH C R OH
浓硫酸、磷酸、高氯酸、四氟硼酸、HCl（g）、 磺酸(苯磺酸、对甲苯磺酸)、有机酸
H R'
RO O OH2
H R'
RO
O H
+ R'
H2O
O
R O
+H R'
第二节 氧原子的酰化反应 羧酸结构对酰化反应的影响：
作为酰化剂，羧酸的酸性越 强，酰化能力越强
一、醇的氧酰化
O
ROH +
R'
C OH
1，电子效应（1）诱导效应
O C
OH Cl
（2）共轭效应 2，空间立体效应：
O
>
OH
O O
H
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
醇结构对酰化反应的影响：
叔醇、烯丙醇、苄醇：较难发生酰 化反应(添加催化剂)
CH3
H
H3C C OH
CH3
CH3 H3C C OH2
CH3
CH3 H3C C
CH3
O
ROH +
R'
C OH
H-OH
CH3
H3C C OH
O R' O
CH3 O CH3
R C O C CH3
O2N
O
Et
N
97.6%
O
Et
盐酸普鲁卡因中间 体 麻醉剂
Me N
Ph
1) PhH/ + EtOH
COOH
2) HCl(g)
Me N
Ph HCl COOEt
镇痛药盐酸哌替啶中间体
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
羧酸为酰化剂的酰化反应机理：
O R' OH
H
OH R OH + R' OH
R OH O OH
CH3 O H
O CH3
O H
O
第二节 氧原子的酰化反应 醇结构对酰化反应的影响：
一、醇的氧酰化
O
ROH +
R'
C OH
作为被酰化的醇羟基的亲核能力越强，反应活性 越强，酰化反应越容易进行
1，立体效应 空间位阻效应： 1o > 2o > 3o 2，电子效应 羟基邻位有吸电子集团，降低其亲核能力
Cl OH
OH
O
O
(CH2)3CH3
CH3(CH2)3COOH 170 ~ 180oC
HO
77%
+ H2O
HO
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
除去水份常用方法：
a) 加脱水剂：浓H2SO4、无水CaCl2、无水 CuSO4、无水 Al2(SO4)3、 (CF3CO)2O、DCC)
b）蒸馏除水：i. 直接加热法、导入热的惰性气体、减压蒸馏 条件：反应物、产物的沸点均较水高
采用酰卤、酸酐等强酰化试剂的酰化反应趋向于按单分子历 程进行。
（2）双分子历程
概述
O R1 C Z + HY R
Z = OH, OR2, NHR2 Y = O, NH, S, H
O
RYCZ H R1
O R1 Y R
H -H
+Z
O R1 Y R
酰化剂中的羰基与被酰化物结构中的羟基、氨基等进行亲电反 应，生成四面体中间体过渡态，此为反应的限速步骤。
1.羧酸为酰化剂 R-OH + R'COOH
提高收率措施: (1)增加反应物浓度 (2)蒸出生成物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水
R'COOR + H2O
加快反应速率措施: (1)提高反应温度，回流条件下进行 (2)高效催化剂(降低活化能)
硫酸、磷酸、干燥氯化氢、氟硼酸、对甲苯磺酸，强酸性离子交换树脂
ii. 共沸脱水 条件：溶剂能与水形成共沸混合物 共沸点应低于100oC 共沸物中含水量尽可能高 溶剂与水互溶性尽可能小
常用带水有机溶剂： Benzene、Toluene、Xylene、n-Hexane、Cyclohexane
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
O2N
Et
N
COOH
HO
Et
xylene / 137 ~ 145oC
HCl(g)
H2NCH2COOH + C3H7OH
HClH2NCH2COOC3H7
O2N
COOH + EtOH con. H2SO4 O2N
COOEt
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
H
CH2COOH TsOH/PhH
OH
△
H
H
O HO
COOH
COOC12H25
+
C12H25OH
概述
酸、碱催化作用 酸使羰基质子化，通过使羰基碳上带有更大的正电性、更
容易受到亲核试剂的进攻，从而加速反应。
路易斯酸
质子性溶剂
碱使得较弱的亲核试剂HNu转变成较强的亲核试剂Nu-， 从而加速反应
RCH2 > RNH > RO > RNH2 > ROH
第二节 氧原子上的酰化反应 一、醇的氧酰化 一、醇的O-酰化 酰化试剂: 羧酸、羧酸酯、酸酐、酰卤、酰胺、烯酮
即：酰卤 > 酸酐 > 酯、羧酸 > 酰胺
概述 酰化反应机理： 1、亲电反应机理：羰基碳原子显部分正电性 根据酰化剂种类和酰化能力的强弱分为单分子机理和双分子机理 （1）单分子历程：
O R1 Z
slow
Z = Hal, OCOR2
O +Z
R1
R YH
O -H
R1 Y R H
O R1 Y R
反应速率仅与酰化剂的浓度有关，为动力学上的一级反应。
反应速率与酰化剂和被酰化物的浓度都有关，为动力学上的二 级反应
概述 酰化反应的难易与被酰化物结构、酰化试剂活性有关： 被酰化物的亲核能力： RCH2 > RNH > RO > RNH2 > ROH 酰化剂的酰化能力：离去基团Z的共轭酸，酸性越强，酰 化剂的酰化能力越强
RCOClO4 > RCOBF4 > RCOX > (RCO)2O > RCOOR', RCOOH > RCONHR'
概述
概念：有机物分子中O、N、C原子上引入酰基的反应
O
R1 Z + HY R
O
R1
+
YR
HZ
分类： 根据被酰化原子种类：O-酰化、 N-酰化、C-酰化、 S-酰化
根据引入酰基的种类：C-酰基、磺酰基、膦酰基
根据反应机理分类：
1）直接酰化（亲电、亲核、自由基）
2）间接酰化（亲电、亲核）
3） C-酰化
目的：1）药物分子本身必须有的官能团
2）合成药物中间体，酰基是药物合成中官能 团转换的重要合成手段。
概述
酰基来源： 酰化试剂：
O C
OH
CC OO O
O CR
O
O C
NH2
O C
X
O C
NR2
CH2=C=O
酰化能力强弱：
O
OO
O
O
O
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来自百度文库
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R X R O R R OR , R OH R NHR'
CH3
H
CH2=CH-CH2OH
CH2=CH-CH2-OH2 - H2O
CH2=CH-CH2
H2C C CH2
H2
C OH
H
CH2
CH2-CH=CH2
CH2
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化 催化剂、酰化反应方法选择：
1）质子酸催化：
O C
H
R OH
OH C R OH
OH C R OH
浓硫酸、磷酸、高氯酸、四氟硼酸、HCl（g）、 磺酸(苯磺酸、对甲苯磺酸)、有机酸
H R'
RO O OH2
H R'
RO
O H
+ R'
H2O
O
R O
+H R'
第二节 氧原子的酰化反应 羧酸结构对酰化反应的影响：
作为酰化剂，羧酸的酸性越 强，酰化能力越强
一、醇的氧酰化
O
ROH +
R'
C OH
1，电子效应（1）诱导效应
O C
OH Cl
（2）共轭效应 2，空间立体效应：
O
>
OH
O O
H
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
醇结构对酰化反应的影响：
叔醇、烯丙醇、苄醇：较难发生酰 化反应(添加催化剂)
CH3
H
H3C C OH
CH3
CH3 H3C C OH2
CH3
CH3 H3C C
CH3
O
ROH +
R'
C OH
H-OH
CH3
H3C C OH
O R' O
CH3 O CH3
R C O C CH3
O2N
O
Et
N
97.6%
O
Et
盐酸普鲁卡因中间 体 麻醉剂
Me N
Ph
1) PhH/ + EtOH
COOH
2) HCl(g)
Me N
Ph HCl COOEt
镇痛药盐酸哌替啶中间体
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
羧酸为酰化剂的酰化反应机理：
O R' OH
H
OH R OH + R' OH
R OH O OH
CH3 O H
O CH3
O H
O
第二节 氧原子的酰化反应 醇结构对酰化反应的影响：
一、醇的氧酰化
O
ROH +
R'
C OH
作为被酰化的醇羟基的亲核能力越强，反应活性 越强，酰化反应越容易进行
1，立体效应 空间位阻效应： 1o > 2o > 3o 2，电子效应 羟基邻位有吸电子集团，降低其亲核能力
Cl OH
OH
O
O
(CH2)3CH3
CH3(CH2)3COOH 170 ~ 180oC
HO
77%
+ H2O
HO
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
除去水份常用方法：
a) 加脱水剂：浓H2SO4、无水CaCl2、无水 CuSO4、无水 Al2(SO4)3、 (CF3CO)2O、DCC)
b）蒸馏除水：i. 直接加热法、导入热的惰性气体、减压蒸馏 条件：反应物、产物的沸点均较水高
采用酰卤、酸酐等强酰化试剂的酰化反应趋向于按单分子历 程进行。
（2）双分子历程
概述
O R1 C Z + HY R
Z = OH, OR2, NHR2 Y = O, NH, S, H
O
RYCZ H R1
O R1 Y R
H -H
+Z
O R1 Y R
酰化剂中的羰基与被酰化物结构中的羟基、氨基等进行亲电反 应，生成四面体中间体过渡态，此为反应的限速步骤。
1.羧酸为酰化剂 R-OH + R'COOH
提高收率措施: (1)增加反应物浓度 (2)蒸出生成物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水
R'COOR + H2O
加快反应速率措施: (1)提高反应温度，回流条件下进行 (2)高效催化剂(降低活化能)
硫酸、磷酸、干燥氯化氢、氟硼酸、对甲苯磺酸，强酸性离子交换树脂
ii. 共沸脱水 条件：溶剂能与水形成共沸混合物 共沸点应低于100oC 共沸物中含水量尽可能高 溶剂与水互溶性尽可能小
常用带水有机溶剂： Benzene、Toluene、Xylene、n-Hexane、Cyclohexane
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
O2N
Et
N
COOH
HO
Et
xylene / 137 ~ 145oC
HCl(g)
H2NCH2COOH + C3H7OH
HClH2NCH2COOC3H7
O2N
COOH + EtOH con. H2SO4 O2N
COOEt
第二节 氧原子的酰化反应 一、醇的氧酰化
H
CH2COOH TsOH/PhH
OH
△
H
H
O HO
COOH
COOC12H25
+
C12H25OH
概述
酸、碱催化作用 酸使羰基质子化，通过使羰基碳上带有更大的正电性、更
容易受到亲核试剂的进攻，从而加速反应。
路易斯酸
质子性溶剂
碱使得较弱的亲核试剂HNu转变成较强的亲核试剂Nu-， 从而加速反应
RCH2 > RNH > RO > RNH2 > ROH
第二节 氧原子上的酰化反应 一、醇的氧酰化 一、醇的O-酰化 酰化试剂: 羧酸、羧酸酯、酸酐、酰卤、酰胺、烯酮
即：酰卤 > 酸酐 > 酯、羧酸 > 酰胺
概述 酰化反应机理： 1、亲电反应机理：羰基碳原子显部分正电性 根据酰化剂种类和酰化能力的强弱分为单分子机理和双分子机理 （1）单分子历程：
O R1 Z
slow
Z = Hal, OCOR2
O +Z
R1
R YH
O -H
R1 Y R H
O R1 Y R
反应速率仅与酰化剂的浓度有关，为动力学上的一级反应。
反应速率与酰化剂和被酰化物的浓度都有关，为动力学上的二 级反应
概述 酰化反应的难易与被酰化物结构、酰化试剂活性有关： 被酰化物的亲核能力： RCH2 > RNH > RO > RNH2 > ROH 酰化剂的酰化能力：离去基团Z的共轭酸，酸性越强，酰 化剂的酰化能力越强
RCOClO4 > RCOBF4 > RCOX > (RCO)2O > RCOOR', RCOOH > RCONHR'