第四章 精神药理学

3. 氨基酸类（amino acids）：谷氨酸（glutamate），
天冬氨酸（aspartate），甘氨酸（glyeine），γ−氨基丁酸
GABA
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神经调质与神经递质
• 神经调质（neuromodulator）：是指神经调节物本身并不直接 触发所支配细胞的功能效应只是调制传统递质的作用。 • 可为神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞所释放，对主递质起 调制作用。 • 本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能 改变，而是调节信号传递的效率，增强或削弱递质的效应。
• NA转运体：对可卡因和三环类抗抑郁药敏感 • 苯丙胺抑制其转运 • 利血平抑制囊泡储存
酶解失活是儿茶酚胺最终失活的环节
• 单胺氧化酶MAO • 儿茶酚胺氧位甲基转移酶COMT
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去甲肾上腺素
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60
血清素的合成
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• 隔区海马回路：学习记忆
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乙酰胆碱能通路
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乙酰胆碱（acetycholine，ACh）
ACh的合成
ACh的释放
• 肉毒毒素阻止其释放 • 黑寡妇蜘蛛毒液促其释放
ACh的失活
• 酶解是主要途径
• 乙酰胆碱酯酶AChE： • 新斯的明：AChE抑制剂
结论：甲青蛙的心脏灌注液多了某种物质
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甲
分析受到刺激后的心脏灌注液成分
现象：的确多 了某种物质
结论：该物质引起了
乙
心肌的抑制
后来人们才清楚这种能导致心肌抑制的化学物质是： 一种能传递抑制的神经递质——乙酰胆碱
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乙酰胆碱
• 胆碱能通路 • 神经元位于脑神经运动核的运动神经元、脊髓腹角的运动 神经元和自主神经节前神经元；大脑皮层、纹状体及脊髓 腹角 • 上行网状激活系统：脑桥网状结构、基底前脑、大脑皮层
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重症肌无力
• 重症肌无力：反应迟钝的肌肉，见P22
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有机磷杀虫药中毒主要的死因
机制：抑制AChE功能，肺水肿、呼吸肌瘫痪或呼
吸中枢衰竭
治疗方式
AChE复活剂与阿托品合用
• 阿托品缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制有效
• AChE复活剂对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力有作用
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单胺类神经递质
儿茶酚胺：多巴胺、去甲肾上腺素、肾上
腺素
吲哚胺：5-羟色胺（血清素）
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儿茶酚胺的生物合成
Tyrosine hydroxylase
DOPA decarboxylase
Dopamine β-hydroxylase
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组织胺（histamine） 腺苷（ATP）
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经典神经递质
1. 乙酰胆碱（acctycholine）
2. 单胺类（monoamine）：多巴胺（dopamine，DA），
去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），肾上腺素
（epinephrine，E），5-羟色胺（serotonin，5-HT）
解、修饰而成。
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囊泡储存是递质储存的主要方式
• 递质合成后储存在囊泡内，囊泡内可以有数千个递质分子。待 释放的活动囊泡聚集在突触前膜活动区，为递质的胞裂外排做 好准备
• 小分子递质如乙酰胆碱、氨基酸类递质储存在直径40 ～60nm
的小囊泡中，在电镜下囊泡中央清亮，为小的清亮囊泡 • 神经肽储存在直径约90 ～250nm的大囊泡中，电镜下，囊泡中
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12
量效关系
• 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这
就是剂量-效应关系。由于药理效应与血药
浓度的关系较为密切，故在药理学研究中
更常用浓度-效应关系。
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量效曲线
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药物安全范围
治疗指数（therapeutic index，TI）：是表示药
• 间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。
• 影响突触后效应细胞对递质的反应性、对递质的效应起调制作 用。
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神经调质与神经递质
• 调质与递质并无明确的界限 • 调质是从递质的概念中派生出来的 • 某些化学物质在一种情况下发挥递质的作用，而在另外的 情况下是调质。 • 例如，阿片肽作用于血管壁交感神经末梢上的δ-受体，可
激动剂（agonist）：能促进特定神经递质突触后效
应的药物。
拮抗剂（antagonist）：能对抗或抑制特定神经递质
的突触后效应的药物。
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递质的分类
经典神经递质（classical neurotransmitters）
神经肽（neuropeptides）及其它类型
NO、CO
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药物对突触传导的影响
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多巴胺
多巴胺的失活
扩散
重摄取
• 中止生理作用的主要途径
分解代谢
• 最终结局
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高低剂量的安非他明的影响
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57
重摄取是儿茶酚胺终止生理作用的主要方式
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递质与受体的结合
• 在突触间隙扩散的神经递质与分布在突触后膜上
的受体相结合，开放离子通道。 • 促离子型受体 • 促代谢型受体
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神经递质在突触间隙内的消除
重摄取：依赖神经递质转运体
• 重摄取是消除经典神经递质的主要方式 • 膜转运体：囊泡转运体
酶解
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神经递质的生命周期
合成
储存
释放
结合 消除
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底物和酶是合成的限速因素
小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成。
---酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到末梢，底物
通过胞膜上的转运蛋白（或称转运系统）摄入。
神经肽的合成方式完全不同 ---在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂
促进交感神经末梢释放NE，而作用于κ-受体，则抑制交感
神经末梢释放NE。
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甲
心脏灌注生理盐水 乙
现象：心率正常
结论：生理盐水不影响青蛙的心率
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甲
电刺激迷走神经
现象：迷走神经兴奋， 心率减慢
乙
抽出乙的生理盐水
注入上述甲受到刺激的心脏灌注液
现象：同样心 率减慢
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5
灌胃给药
2015/10/28
6
注射
2015/10/28
7
药物代谢
血 药 浓 度
给药时间
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8
吸入：经呼吸系统给药
2015/10/28
9
局部给药
介入疗法 2015/10/28
10
脑给药
• 脑区给药 • 脑室给药
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11Leabharlann Baidu
药物代谢
•药物在体内的分布 •失活和排泄
致药效增高的现象
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安慰剂效应
安慰剂：没有任何特异生理效应的无害物质，用于控制
药物实验中的给药效应。
安慰剂效应：尽管安慰剂没有特异的生理效应，但不能
说它们无效，如果一个人相信安慰剂有生理效应，那么给 予安慰剂实际上就可能产生这个效应。
无论在人类研究还是动物试验中，安慰剂对照组在实验研 究中都是必要的。
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多巴胺
• 多巴胺的合成 • 储存阶段 • 囊泡单胺类转运体：利血平抑制ATP酶活性
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多巴胺
多巴胺受体 D1和D2受体功能的异同性和协同作用
• 精神分裂症治疗：D1激动——D2拮抗 • 氯丙嗪，氯氮平
DA自身受体：
• 属于D2受体，D3受体 • 位于中脑黑质和腹侧被盖的DA神经元 • 位于神经末梢突触前膜
• 烟碱型受体（nicotinic receptor ，NAChR ）：
N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后突触后 膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N2受体位于骨 骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。 • 阿托品为毒蕈碱受体阻断剂。六烃季胺主要阻断N1受体功 能，筒箭毒碱阻断N2受体功能
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乙酰胆碱的生物合成
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乙酰胆碱的酶解
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42
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乙酰胆碱
乙酰胆碱受体 • 毒蕈碱型受体（muscarinic receptor，MAChR），
产生副交感神经兴奋效应，既心脏活动抑制，支气管胃肠 平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加，瞳孔缩小等.
• 酶解是消除神经肽的主要方式，也是消除经典神 经递质的最终方式
弥散
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药物对突触传导的影响
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26
药物对受体的影响
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27
突 触 前 异 身 受 体
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28
树突的自受体
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29
药物作用点
按照对突触传递的作用，可将药物分为两大类：
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5-羟色胺能神经通路
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氨基酸
谷氨酸
• 促离子型受体：NMDA受体，AMPA受体，红藻氨酸受体 • 促代谢型受体
γ-氨基丁酸（GABA）
• GABAA受体：毒蝇蕈醇，荷牡丹碱，苯二氮卓类，巴比妥 酸盐类 • GABAB受体：巴氯芬，CGP335348
甘氨酸：士的宁
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第四章 精神药理学 Chapter4 Psychopharmacology
fightingwhb@163.com
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主要内容
一 二 三
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精神药理学原理
药物作用点
神经递质和神经调质
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精神药理学
是研究药物对神经系统和行为的效应的科学。
药物效应：是指药物导致的机体生理过程和行为的改变。
物安全性的指标。
TI=LD50/ED50，此数值越大，表示有效剂量与
中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。
• LD50：半数致死量median lethal dose
• ED50：半数有效量median effective dose
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药物安全范围
• 安全界限=（LD1－ED99）/ED99×100%
央电子密度较高，为大的致密核心囊泡
• 单胺类递质储存的囊泡既有小的致密核心囊泡，也有大的（直 径60 ～ 120nm）不规则形状的致密囊泡
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递质的释放
递质释放过程
• 动作电位→Na+内流→突触前膜的去极化→电压
门控式钙通道的开放→Ca+内流→囊泡的膜同突
触前膜的融合→泡裂外排→递质释放入突触间隙。
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药效差异
• 为什么不同药物的药效会存在差异？
1. 不同药物可能有不同的作用点
2. 药物与作用点间的亲和力不同
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重复给药效应
耐受（tolerance）：由于重复给药导致药
效降低的现象。
• 戒断症状
• 补偿机制
敏感化（sensitization）：由于重复给药导
药物作用点：是指药物分子与体内细胞膜或细胞内分
子的交互作用点，药物通过这些作用点影响细胞的生化过
程。
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药物代谢动力学
• 药物被吸收、运输到组织和细胞，代谢并 排泄的过程。 • 给药途径 • 药物代谢 • 药物效应 • 重复给药效应 • 安慰剂效应
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口服给药，直肠给药（经消化系统给药）
多巴胺能神经通路
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多巴胺
黑质纹状体系统
• 中脑黑质、其神经纤维投射到纹状体 • 基底神经节调控运动功能 • 帕金森症和舞蹈病
中脑边缘系统
• 腹侧被盖、投射至伏隔核 • 动机、药物滥用
中脑皮质系统
• 腹侧被盖，投射至皮层 • 认知、精神分裂症
结节漏斗系统
• 下丘脑弓状核，其神经纤维投射至正中隆起
NMDA受体
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γ-氨基丁酸（GABA）
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• • • •
肽类 脂类 核苷类 可溶性气体
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递质的分类
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