房颤患者抗凝治疗

三）NOAC与凝血检测

服用NOAC无需进行常规凝血监测。 但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术 、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。 NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药 后2～4 h。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者 的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血 时间十分重要。
一般而言,如无禁忌证,CHA2DS2-VASc 评分≥2 的房颤患者需华法林或NOAC 治疗,CHA2DS2VASc 评分为0 分者不需抗凝和抗血小板治疗,而 CHA2DS2-VASc 评分为1 分者建议选用口服抗凝药 物(华法林或NOAC)或阿司匹林治疗,也可不进行抗栓 治疗。
1.华法林
华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％，导 致华法林在临床中治疗率较低的原因 包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、
心房颤动的抗栓治疗
心房颤动的临床分类和定义
房颤是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常。
房颤与栓塞
房颤持续48 h 即可形成左心房附壁血栓,左心耳是最见的血
栓附着部位。左心房附壁血栓脱落可导致动脉栓塞,其中90% 是
脑动脉栓塞。10% 是外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓塞等。 根据Framingham 研究的数据

是否与NOAC存在相互作用，联合用药需谨慎。
①与药物相互作用
多种抗心律失常药物对P一糖蛋白有影响：e.g.

维拉帕米平片与达比加群酯同服，使达比加群酯的血药浓度增加180
％，但服药间隔超过2 h则影响不大。

维拉帕米缓释片使达比加群酯血药浓度增加60％，与依度沙班也存 在类似的相互作用。

达比加群酯不能与决奈达隆同服，胺碘酮轻微增加达比加群的血药 浓度，但是无需调整剂量。
CHADS2 评分相对简单,便于应用,但其不足是对脑卒中低危患者的 评估不够细致。
CHA2DS2-VASc 评分对脑卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测
价值。可更准确地预测栓塞事件。房颤患者的生存曲线也与 CHA2DS2-VASc 评分相关,但与CHADS2 评分不相关。
1.血栓栓塞风险评估
CHADS2 CHA2DS2-VASc
CHA2DS2-VASC评分对脑卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测 价值
2.抗凝出血危险评估(HAS-BLED 评分):
注:高血压定义为收缩压>160 mmHg; 肝功能异常定义为慢性肝病( 如肝纤维化)或胆红素>2 倍正常值上限,丙氨酸转氨酶>3 倍正常值 上限;肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200 μmol/ L;出血指既往出血史和/ 或出血倾向;国际标准化比值(INR)值易波动 指INR 不稳定,在治疗窗内的时间<60%;药物指合并应用抗血小板药 物或非甾体类抗炎药

非心脏瓣膜病房颤引起脑栓塞发生率是对照组的5.6倍 心脏瓣膜病合并的房颤引起脑栓塞则是对照组的17.6 倍

非心脏瓣膜病房颤患者每年栓塞事件发生率为5% 左右。是
非房颤患者的2 ~ 7 倍
心房颤动的抗栓治疗
1）血栓栓塞及出血风险评估：
1.房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的 ,对于房颤患者 应定期评估其血栓栓塞风险；非瓣膜性房颤脑卒中风险评估方法：
4）NOAC药物过量或漏服
1．漏服：漏服后不建议剂量加倍。对于每天1次给药的NOAC，如果发现漏服距下次服药 时间大于12 h，补服1次剂量，<12 h，按下次服药时间服用；对于每天2次给药的NOAC
，发现漏服距下次服药时间>6 h，补服1次，<6 h，按下次服药时间服用。如患者不确定
是否服药：对于每天1次给药的NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；每天2次给 药的NOAC，按下次服药时间给药。 2．过量：如患者误服双倍剂量，每天1次给药的NOAC，次日正常服用；每天2次的NOAC ，跳过当日第2次剂量，次日按原剂量服用。如服药过量时，应该根据剂量给予相应的处 理，可能需要住院监测或者采取紧急措施。药物过量会导致患者出血风险增加。 处理原则首先要评估是否有出血。处理：(1)服药后短期内可给予口服活性炭(常规剂量 30～50 g)以减少吸收。(2)可疑过量时，可检测有关凝血指标。(3)目前没有针对NOAC的 特异性拮抗剂。NOAC半衰期较短，无出血的患者，可严密观察。(4)如需逆转抗凝作用 或者某些患者药物代谢较慢(肾功能不全)，处理方法同出血并发症的处理。
需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估
了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
①药代动力学特点
华法林有很强的水溶性,口服经胃肠道迅速吸收,生物利用度
100%。口服给药后90 min 达血药浓度峰值,半衰期36 ~42 h。 吸收后与血浆蛋白结合率达98% ~ 99%。主要在肺、肝、脾和
3期临床研究中NOAC均与调整剂量华法林(INR 2～3)进行了非劣效比较，其中达比加群酯 和依度沙班的研究有2个剂量组。所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜 病房颤，但人选患者的危险评分略有差异，利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评 分较高。4项研究均证实NOAC预防血栓栓塞事件的作用至少不劣于华法林
③华法林抗凝作用监测

a．抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR 2．0～3．0，此
时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR<2．0的
抗凝治疗。对照研究提示INR<2．0时房颤并发卒中的危险明 显增加。

b.初始剂量：随华法林剂量不同口服2～7 d后出现抗凝作用；
建议中国人的初始剂量为1～3 mg可在2～4周达到目标范围。 如果需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分
子肝素与华法林重叠应用5 d以上，即在给予肝素的第1天或第2
天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2 d 以上时，停用普通肝素或低分子肝素。

c.监测指标:PT 是最常用于监测华法林抗凝强度的指标; d.监测频率:首次服用华法林后2 ~ 3 d 监测INR,住院患者
口服华法林2 ~ 3 d 后开始每日或隔日监测INR,直到INR
蛋白的强诱导剂和强抑制剂联合应用时禁忌或谨慎。（表1）
2)与药物和食物相互作用

目前所知与NOAC存在相互作用的药物很少，但是仍需密切关 注合并用药。与NOAC存在相互作用的药物主要通过P一糖蛋 白转运体、细胞色素P450 3A4两个途径(表2)。

阿哌沙班主要以原型清除，受细胞色素P450 3A4影响很少。 依度沙班受细胞色素P450 3A4影响也较少。 在中国合并应用中药的患者较多，目前还不清楚中药
达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据INR 结果的稳 定性数天至1 周监测1 次,根据情况可延长,出院后可每4 周 监测1 次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1 次,当 INR 稳定后,可以每4 周监测1 次;服用华法林INR稳定的 患者最长可以3 个月监测1 次INR
e.华法林剂量调整

初始剂量治疗1周INR 不达标时,可按照原剂量5% ~20%的幅度调整剂量并连续(每3~5 d)监测INR,直 至其达到目标值(INR 2~3);
四）NOAC的适应证和剂量推荐
1)NOAC的适应证
所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功 能、患者依从性等实际问题。在充分评估出血风险的前提下，建议 CHADS2，评分1分以上的患者均可选择NOAC。
2)NOAC的禁忌证
存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显 相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。
肾储积。经肝脏细胞色素P450 系统代谢,代谢产物由肾脏排泄。
当开始使用华法林治疗使活化抗凝蛋白C 和S水平减少并且 在促凝血因子未下降以前,血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而 发生短暂的凝血功能增强。
②华法林药理作用特点
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需 经过1一羧化后才能具有生 物活性，而这一过程需要维 生素K参与。 华法林通过抑制维生素K及 其2，3-环氧化物(维生素K环 氧化物)的相互转化而发挥抗 凝作用 。 羧基化能够促进凝血因子结 合到磷脂表面，进而加速血 液凝固；而华法林抑制羧基 化过程。 此外，华法林还因可抑制抗 凝蛋白调节素C和S的羧化作 用而具促凝血作用。华法林 的抗凝作用能被维生素K拮 抗。
二、口服抗凝药物
一般而言,如无禁忌证,CHA2DS2-VASc 评分≥2 的房颤患者需华法林或NOAC 治疗,CHA2DS2VASc 评分为0 分者不需抗凝和抗血小板治疗,而 CHA2DS2-VASc 评分为1 分者建议选用口服抗凝药 物(华法林或NOAC)或阿司匹林治疗,也可不进行抗栓 治疗。
二、口服抗凝药物

一次INR 轻度升高或降低可以不急于改变剂量,但应 寻找原因,并在短期内复查。如果两次INR 位于目标 范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5% ~
20%,调整剂量后注意加强监测。
INR异常和(或)出血时的处理
2.新型口服抗凝药
一） NOAC与华法林对比
二）药物代谢动力学特点
NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患 者需要减量。达比加群酯是前体药，生物利用度较低，因此药物吸收或清除过程中的变 化就引起血药浓度波动。NOAC与其他药物相互作用很少，但与细胞色素P450 3A4和P一糖
凝治疗的禁忌证。对于HAS-BLED 评分≥3 的患者,应注意筛查
并纠正增加出血风险的可逆因素,并在开始抗凝治疗之后加强监 测。若服用华法林,应尽量保证INR 在有效治疗窗内的稳定性。
2）抗栓药物选择:
预防房颤患者血栓栓塞事件的药物包括抗凝和抗血小板类；

经典的抗凝药物是维生素K 拮抗剂—华法林,其在房颤患者脑卒中一

NOAC与其他抗血小板、抗凝及非甾体类药ห้องสมุดไป่ตู้也会增加出血风险， 尤其需要注意NOAC与双联抗血小板药物的联合应用。
②与食物相互作用
与空腹服药相比，进食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利 伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响，抑酸 药物可能轻微降低其生物利用度，但无临床意义。

不建议阿司匹林与华法林联合应用,因其抗凝作用并不优于华法林单独应用, 而出血 风险却明显增加。

氯吡格雷也可用于预防血栓事件,临床多用75 mg 每日1 次顿服,优点是不需监测INR,
但预防脑卒中的效益远不如华法林。

氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林,虽然与单用阿司匹林(75 ~ 100 mg/ d)相比可减少脑卒中28%,但大出血的风险增加57%。
3.血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险总结
从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出, 出血和血栓具有很多相同的危险因素,出血风险增高者发生血栓 栓塞事件的风险往往也高,这些患者接受抗凝治疗的临床净获益 可能更大。 因此, 只要患者具备抗凝治疗的适应证CHA2DS2-VASc 评 分≥2)仍应进行抗凝治疗,而不应将HAS-BLED 评分增高视为抗
级与二级预防中的作用已得到多项临床研究肯定。

NOAC 有用药方法简单、大出血风险少等特点。 口服抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷。 普通肝素或低分子肝素为静脉和皮下用药,一般用于华法林开始前或
停用华法林期间的短期替代抗凝治疗。
一、抗血小板药物

阿司匹林预防房颤患者脑卒中的有效性远不如华法林,虽然荟萃分析提示阿司匹林可 使房颤患者发生脑卒中的相对危险度较安慰剂降低19%,但目前为止只有一项随机对 照研究发现阿司匹林可有效减少房颤患者的脑卒中风险。

阿司匹林的优点是服药方法简单,但血栓风险较低的房颤患者应用阿司匹林治疗的获 益并不明显,且阿司匹林不能有效预防严重脑卒中 。>75 岁的房颤患者服用阿司匹林 不能有效减少血栓栓塞事件,而出血的风险与年轻患者相比明显增加。服用阿司匹林 的建议剂量为75 ~150 mg/ d,因增加剂量并不增加其疗效,但不良反应增加。
3)剂量推荐
1．达比加群酯：150 mg bid 适用于出血危险低的患者。 110 mg、bid适用于出血风险较高的患者，如：HAS—BLED评 分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全(CrCl 30～50 mWmin)、联用相互作 用的药物等。 2．利伐沙班：建议多数患者20mg qd。 下列患者可选择15mg qd：高龄、HAS—BLED评分>3分、CrCl 30～49 ml ／min的患者；CrCl 15～29 ml／min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予 15mg qd。 3．阿哌沙班：推荐剂量是5mg bid，满足以下情况中任意2项的患者，推荐使用 阿哌沙班2.5mg bid：年龄≥80岁；体质量≤60 kg；血清肌酐≥132．6 umoL／ L。