第六章精神神经疾病治疗药修改

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第六章精神神经疾病治疗药修改
第一节 抗精神病药 Antipsychotic drugs （抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）
吩噻嗪类 Phenothiazines 噻吨类 Thioxanthenes 丁酰苯类 Butyrophenones 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺类 Benzamides 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类
• 4-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-丙基]-1-哌嗪乙醇
• •
• •
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性质：
分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸 溶解后加热至80°C,加入过氧化氢溶液，即显深红色。 如加硫酸溶解，显樱桃红色。
药效：
抗精神病比氯丙嗪强6～10倍，有镇吐作用，锥
体外副作用。
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第六章精神神经疾病治 疗药修改
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2020/11/28
第六章精神神经疾病治疗药修改
发展历史
• 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧 失数日；
• 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至 今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法；
• 1928年发现脑中第一个神经递质ACH； • 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通
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• 药效：对精神分裂症和神经官能症效果良好，作用比氯 丙嗪强，毒性小。
•合成：P103；
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3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药
药名 氟哌啶醇 Haloperidol 溴哌利多 Bromoperidol
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② 烷基侧链的改变
– 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构 特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或 消失；
– 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲 胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌 嗪侧链的作用较强。
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2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药
药名 氯普噻吨 Chlorprothixene 氨砜噻吨 Thiothixene 氟哌噻吨 Flupenthixol 珠氯噻醇 Zuclopenthixol
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R N(CH3)2
X Cl SO2N(CH3)2 CF3
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5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 选择性多巴胺D2受体拮抗剂
• 通过局麻药物结构改造得到。对中脑边缘系统多巴 胺功能亢进有明显抑制作用；抗精神病和抗抑郁，作用强， 副作用小。
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代表药物
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CONH2
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结构改造：
二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药
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二苯丁基哌啶类 (Diphenylbutylpiperidines) 长效抗精神病药
R2
作用强度
Cl
1
COCH3
<1
CF3
4
Cl
10
CF3
50
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药名
三氟拉嗪 Trifluoperazine 硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine
甲硫达嗪 Thioridazine
哌普嗪 Pipotiazine
美索达嗪 Mesoridazine
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抗精神病药基本结构
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8、抗精神病药新进展－降低毒副作用
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•第二节 抗抑郁药 •Antidepressant drugs
• 5－羟基色胺和去甲肾上腺素含量失衡，导致精神失常。 （课本P111）
R1
R2
R3
NH
H
Cl
CH3
S
Cl
H
CH3
O
Cl
H
CH3
O
Cl
H
H
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•代表药物：氯氮平（Clozapine）
•8－氯－11－（4－甲基－1－哌嗪基）－5H－二苯并[b,e] [1,4]-二氮杂卓；
•8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzo [b,e][1,4] diazepine
•验证试验：
•
与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应第六，章即精神显神经红疾色病治。疗药修改
•合成：课本 P100
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奋乃静（Perphenazine)
• 4-[3-(2-chloro-10H-phenothazine-10-ly)-proply]-1phperazineethanol
Cl
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•几何异构体：
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• 侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer）， 反之为E型（trans-isomer）
• 活性一般 cis > trans
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•代表药物：氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登Tardan)
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6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines
药名 氯氮平 Clozapine 氯噻平 Clothiapine 洛沙平 Loxapine 阿莫沙平 Amoxapine
•作用机理：P110
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X
•5Hydroxytryptamine • Hydrochloride
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•抗抑郁药wk.baidu.com类
•去甲肾上腺素重摄取抑制剂 • Norepinephrine-reuptake inhibitors •5－羟色胺重摄取抑制剂 • Serotonin-reuptake inhibitors •单胺氧化酶抑制剂 • Monoamine oxidase inhibitors •非典型的抗抑郁药 • Atypical antidepressants
• 代谢反应：
•
N－去甲基化、苯环氧化、N－氧化和脱氯反应。
• 广谱抗精神病药物，适应难治疗精神分裂症；有严
重副作用（粒细胞减少），锥体外系副作用低，有成瘾性。
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7、氢化吲哚酮类 （Hydroindolones）抗精神病药
过； • 1952年分离到利血平，次年用作镇静药； • 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成
为现代第一个抗抑郁药；
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• 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用； • 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂 ，
2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药 品第二名； • 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市； • 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”； • 1961年利眠宁上市，前所未有的成功； • 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处 方药！ • 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 • 人类对于镇静药的需求是永无止境的。
R1
R2
作用强度
CF3
13
SC2H5
－
SCH3
½ -1
SO2N(CH3)2
SOCH3
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1.2 吩噻嗪类药物的构效关系（97-98）
•吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合：
① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应；
② 立体专属性：B区 > C区 > A区；
③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需
•盐酸氟奋乃静(Fluphenazine Hdrochliride)及其 酯衍生物
•化学名：4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐
• 性质：
• （1）分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加硫酸溶解， 显淡红色，温热后变成红褐色。
• （2）氟奋乃静作用时间短，需6～8小时给药一次，制成 其庚酸酯（庚氟奋乃静，Fluphenazine Enanthate）或癸酸酯 （癸氟奋乃静，Fluphenazine Decanoate），为其前体药物， 可2～4周给药一次，作用时间延长。
1.4 吩噻嗪类药物的稳定性
•
吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化
作用;如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质。
•
可致病人光化毒反应。
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1.5 代表药物
• 盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride) • N,N-dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10 － propanamine
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失之东隅，收之桑榆。
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药名
氯丙嗪 Chlorpromazine 乙酰丙嗪 Acetylpromazine 三氟丙嗪 Triflupromazine 奋乃静 Perphenazine
氟奋乃静 Fluphenazine
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R1
N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2
③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：
– 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-,
-
CH2CH2-等取代；
– 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。
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1.3 吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）
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三氟哌多 Trifluperidol
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R1
R2
OH
OH
OH
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丁酰苯类药物的构效关系
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药名 苯哌利多 Benperidol 替米哌隆 Timiperone 匹泮哌隆 Pipamperone
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R1
R2
H
H
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– R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体；
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④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直
– 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降；
– 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度；
– 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代 基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为 此构象可与多巴胺部分重叠（固定药物构象，产 生优势构象）；
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1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）
•生物电子 •等排原理
•吩噻嗪类
药名 丙米嗪 Imipramine 地昔帕明 Desipramine 氯米帕明 Clomipramine 曲米帕明 Trimipramine
Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氢化吲哚酮类 Hydroindolones
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•1 吩噻嗪类 (Phenothiazines )抗精神病药 1.1 吩噻嗪类药物的结构及作用
由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药
•
Hydrochloride • N,N－二甲基－2－氯－10H－吩噻嗪－10－丙胺盐酸盐
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•用途：
• 抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、 低温麻醉、人工冬眠等。
•性质：
• 氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水 溶液显酸性。本品易在空气中氧化，加入对氢醌等防治氧化。
• (Z)N,N－二甲基－3－（2－氯－9H－亚噻吨基）－1－丙胺 • 3 － （ 2 － chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N,N-dimethyl-1-
propanamine
• 加硝酸后显亮红色，在紫外灯下溶液显绿色。在光照和 碱性条件下，双键分解。得到2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。
⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。
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构效关系
① 吩噻嗪环上取代 – 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低； – 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比， 顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH; – 2位含硫取代基主要用于止吐。