转移性乳腺癌建模
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转基因小鼠 （转移性乳腺癌建模）
1.ERBB2/NEU transgenic models （类似于人类HER2+乳腺癌）
ERBB2(也称为HER2和大鼠同源基因Neu)属于EGFR家族。
由Leder实验室和Jolicoeur实验室研究发现的转基因小鼠表达一种MMTV启
动子控制下激活Neu基因的老鼠，这种转基因小鼠能帮助阐明ErbB2过表达在 乳腺肿瘤发生中的作用。 MMTV-neu转基因小鼠发生局灶性乳腺肿瘤，潜伏期8- 12个月，随后发生肺 转移。 激活Neu的过表达可能足以有效地转化转基因小鼠的乳腺上皮细胞。
但肿瘤仍可观察到。此外,雌激素受体α -null老鼠肿瘤形成延迟潜伏期增加。
与另一种致癌基因成纤维细胞生长因子3 (FGF3)合作，Wnt-1显示出更高的 致瘤能力。
Wnt肿瘤具有肿瘤血管生成的上调。
p53突变的MMTV-Wnt1yVmT transgenic models
Wnt
在跨膜区域有缬氨酸-谷氨酸置换的大鼠中观察到Neu的本构激活。这种突变稳 定了受体的二聚作用，导致酪氨酸激酶的本构性活性。值得注意的是，在人类 ERBB2阳性乳腺癌中还没有检测到类似的激活突变，其中野生型ERBB2主要通 过基因扩增过度表达。因此，使用野生型neu生成了更接近人类乳腺癌的转基 因模型。 在MMTV或WAP启动子的转录控制下表达ErbB2的转基因小鼠说明了ErbB2在 诱导乳腺肿瘤中的重要性。然而，这些强启动子的使用会导致ErbB2表达的非 生理水平升高。 Akt丢失影响MMTV-Neu小鼠模型肿瘤的发展。
在MMTV-Neu转基因小鼠中，使用β-半乳糖苷酶报告基因，ß-catenin / TCFdependent转录升高。
2. Wnt-1 transgenic models
Varmus实验室培育了MMTV-Wnt-1转基因小鼠。MMTV-Wnt-1小鼠早期表 现为广泛的导管增生，约50%的雌性小鼠在6个月大时出现乳腺腺癌。 Wnt-1在乳腺肿瘤发生过程中独立于雌激素信号传导。虽然起病时间较晚，
部分转移发生在淋巴管。而人类肿瘤多见于雌激素受体阳性，转移最常见的
是骨骼、肺和肝脏。
启动子
描述
相关通路信号分子
Neu
MMTV
诱导腺癌伴肺 转移。
Akt
B-Catenin Tgfb Src p53
PyMT
MMTV K6/RCAS MMTV/RCAS MMTV
快速诱导乳 luminal-类型 乳腺癌伴肺转 移。 诱导不同基因 表达模式的乳 腺癌。
多瘤病毒，是一种DNA肿瘤病毒，它编码一种有效的转化蛋白，多瘤 病毒中间肿瘤抗原(PyVmT)。Muller实验室在MMTV启动子/增强子转 录控制下，产生了乳腺特异性表达PyVmT的转基因小鼠。 除了PyVmT的乳腺表达外，女性唾液腺和卵巢、男性唾液腺、附睾和 精囊中PyVmT的也有较低水平表达，但肿瘤仅在乳腺中出现。 MMTV-PyVmT小鼠同时性多灶性乳腺癌累及所有乳腺。小鼠发生肿 瘤潜伏期短，发病率100%，大多数荷瘤小鼠在3个月大时发生肺转移 瘤。且肿瘤的发生与妊娠无关。
MMTV-PyVmT转基因小鼠在不同的乳腺中发育出局灶性肿瘤；而在MMTV-
ERBB2中，整个乳腺合并成一个大肿瘤。与其他的MMTV-转基因小鼠模型相
比，MMTV-PyVmT模型的转移率要高得多。因此，MMTV-PyMT模型被广 泛用于检测转移性（由于转移性肿瘤保留乳房的表达β-casein等标记）。此 外，可以利用MMTV-PyVmT评价各种基因在抑制转移中的作用。 在MMTV-PyMT小鼠模型中，c-Src（络氨酸激酶）的缺失大大降低了乳腺肿 瘤的发生。阻断TGF-β可抑制乳腺肿瘤转移。 大多数MMTV-PyVmT小鼠肿瘤为雌激素受体阴性，转移主要发生在肺部，
1.ERBB2/NEU transgenic models （类似于人类HER2+乳腺癌）
ERBB2(也称为HER2和大鼠同源基因Neu)属于EGFR家族。
由Leder实验室和Jolicoeur实验室研究发现的转基因小鼠表达一种MMTV启
动子控制下激活Neu基因的老鼠，这种转基因小鼠能帮助阐明ErbB2过表达在 乳腺肿瘤发生中的作用。 MMTV-neu转基因小鼠发生局灶性乳腺肿瘤，潜伏期8- 12个月，随后发生肺 转移。 激活Neu的过表达可能足以有效地转化转基因小鼠的乳腺上皮细胞。
但肿瘤仍可观察到。此外,雌激素受体α -null老鼠肿瘤形成延迟潜伏期增加。
与另一种致癌基因成纤维细胞生长因子3 (FGF3)合作，Wnt-1显示出更高的 致瘤能力。
Wnt肿瘤具有肿瘤血管生成的上调。
p53突变的MMTV-Wnt1yVmT transgenic models
Wnt
在跨膜区域有缬氨酸-谷氨酸置换的大鼠中观察到Neu的本构激活。这种突变稳 定了受体的二聚作用，导致酪氨酸激酶的本构性活性。值得注意的是，在人类 ERBB2阳性乳腺癌中还没有检测到类似的激活突变，其中野生型ERBB2主要通 过基因扩增过度表达。因此，使用野生型neu生成了更接近人类乳腺癌的转基 因模型。 在MMTV或WAP启动子的转录控制下表达ErbB2的转基因小鼠说明了ErbB2在 诱导乳腺肿瘤中的重要性。然而，这些强启动子的使用会导致ErbB2表达的非 生理水平升高。 Akt丢失影响MMTV-Neu小鼠模型肿瘤的发展。
在MMTV-Neu转基因小鼠中，使用β-半乳糖苷酶报告基因，ß-catenin / TCFdependent转录升高。
2. Wnt-1 transgenic models
Varmus实验室培育了MMTV-Wnt-1转基因小鼠。MMTV-Wnt-1小鼠早期表 现为广泛的导管增生，约50%的雌性小鼠在6个月大时出现乳腺腺癌。 Wnt-1在乳腺肿瘤发生过程中独立于雌激素信号传导。虽然起病时间较晚，
部分转移发生在淋巴管。而人类肿瘤多见于雌激素受体阳性，转移最常见的
是骨骼、肺和肝脏。
启动子
描述
相关通路信号分子
Neu
MMTV
诱导腺癌伴肺 转移。
Akt
B-Catenin Tgfb Src p53
PyMT
MMTV K6/RCAS MMTV/RCAS MMTV
快速诱导乳 luminal-类型 乳腺癌伴肺转 移。 诱导不同基因 表达模式的乳 腺癌。
多瘤病毒，是一种DNA肿瘤病毒，它编码一种有效的转化蛋白，多瘤 病毒中间肿瘤抗原(PyVmT)。Muller实验室在MMTV启动子/增强子转 录控制下，产生了乳腺特异性表达PyVmT的转基因小鼠。 除了PyVmT的乳腺表达外，女性唾液腺和卵巢、男性唾液腺、附睾和 精囊中PyVmT的也有较低水平表达，但肿瘤仅在乳腺中出现。 MMTV-PyVmT小鼠同时性多灶性乳腺癌累及所有乳腺。小鼠发生肿 瘤潜伏期短，发病率100%，大多数荷瘤小鼠在3个月大时发生肺转移 瘤。且肿瘤的发生与妊娠无关。
MMTV-PyVmT转基因小鼠在不同的乳腺中发育出局灶性肿瘤；而在MMTV-
ERBB2中，整个乳腺合并成一个大肿瘤。与其他的MMTV-转基因小鼠模型相
比，MMTV-PyVmT模型的转移率要高得多。因此，MMTV-PyMT模型被广 泛用于检测转移性（由于转移性肿瘤保留乳房的表达β-casein等标记）。此 外，可以利用MMTV-PyVmT评价各种基因在抑制转移中的作用。 在MMTV-PyMT小鼠模型中，c-Src（络氨酸激酶）的缺失大大降低了乳腺肿 瘤的发生。阻断TGF-β可抑制乳腺肿瘤转移。 大多数MMTV-PyVmT小鼠肿瘤为雌激素受体阴性，转移主要发生在肺部，