替丁类药物的合成工艺ppt课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2 2 NH 2 2
NHCH
3
平 面 碱易的 性曲极 芳挠性 杂的基 环链团
NH
NHCH
3
H 3C H N S N 咪 唑 类 G
H C 3 H N N S
H N N
N H C H 3 C N
西 咪 替 丁 （ 1 ）
C H H 3C N
ຫໍສະໝຸດ Baidu
3
S O 二 甲 氨 基 呋 喃 类
G
C H 3 N H C 3 O S
路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后与（4） 缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。
O H O
C lC N /H N C N 2
N H C N N H
O
M e C O 2
N H C N
3
M e I/K C O 2 3
NC H (8 )
N H 2 H C 3 H N N (4 ) S + O N H C N
甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4还原成羟基。 另一种方法，将（3）在ZnO-Al2O3催化下，与H2/CO化合，产率为 57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4为羟甲基，这步收率为80%。
西咪替丁--直线顺序法—接侧链
C H O H 2 H C 3 N H N (2 )
H S C H C H N H · H C l 2 2 2
N H 2 H C 3 H N N (4 ) S HC (H C S )2 C N C N 3 3 (5 ) H N S N (6 )
H C H N 3 N C N C S C H 3
H N
S C H 3 N C N
a
C H N H 3 2
b
( H C S ) CN C N 3 2 ( 5 )
C H N H 3 2
替丁类药物的合成工艺
位置
胃病
实际上是许多病的统称 。它们有相似的症状，如上 腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、 呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃 溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃 结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、 幽门梗阻等。 人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠 溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于40～50 岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、 环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国 胃病患者占总人口的平均比例达42% 。
H C H C O C C O O C H 3 2 5 N O H
H N / 3 O H C
A l C l / K B H N 3 4 N H C 3 H C 3 T H F N N H H
（ 2 ）
H O H 咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2 C 2 H C 3 H C N H 3 H C C H O 氯化，然后再与 HCONH -4-咪唑羧酸乙酯， H / C O H O / H C l 3 2环合成5-甲基 2 2 NC N 环合收率为 56% 。 H N Z n O A l O 2 3 C H O H N N H ( 2 ) （ 3 ） 也可以先亚硝化肟后再与HCHO、NH3环合，二步收率为72%。5-
消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠 暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜 的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸 和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。 但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出 现问题，就可能形成溃疡。
治疗药物分类
n 1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；
罗 沙 替 丁
西咪替丁
H C 3 H N N S
H N N
N H C H 3 C N
西 咪 替 丁 （ 1 ）
分类：第一代H2受体拮抗剂 开发公司：史克公司 上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准 临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗 特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 多，尤其 是抑制肝药酶的活性。
( H C S ) CN C N 3 2 ( 5 )
C H N H 3 2
西咪替丁合成路线
直线顺序法
汇聚法
反环合法
西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成
l C 2 O 2 S
C H C O C H C O O C H 3 2 2 5
H C H C O C H C O O C H O 3 2 5 C N H C l H O O C 2C 2 5
H O H C 2
H C l / N a N O 2
C H N O 2 N H N H C H 3
( 1 ) 雷 尼 替 丁
按芳环 分类
N H H 2N N
2
N S S 胍 基 噻 唑 类
G
N H 2
N
N S S 法 莫 替 丁
N H 2
O N H 2 NS O N H 2
O
N
O
G
O O S N H
O N 拉 呋 替 丁
N
N
O
N H O
O H
哌 啶 甲 苯 醚 类
n
n n n n n
2、抑酸药：
（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等； （2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等； （3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺
3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋
等；
4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等
基本结构
HN
CH3 NH S N N CN H 3C N H 3C O S HC NO NSO H 2N H 2N N S N S NH
C H C H O H 3 2
3
H N H C 3 H N N (1 ) S
N H C H 3 N C N
NC H (8 )
路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率
高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲
基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做 大改变基础上，使产率提高25%。
(7)
N C N C H C H N S C H 3 3 ( 7 )
H N H C 3 H N N (1 ) S
N H C H 3 N C N
路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率 为80~90%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6）， 收率为80~85%；再经甲胺化得（1），收率为85%。
NHCH
3
平 面 碱易的 性曲极 芳挠性 杂的基 环链团
NH
NHCH
3
H 3C H N S N 咪 唑 类 G
H C 3 H N N S
H N N
N H C H 3 C N
西 咪 替 丁 （ 1 ）
C H H 3C N
ຫໍສະໝຸດ Baidu
3
S O 二 甲 氨 基 呋 喃 类
G
C H 3 N H C 3 O S
路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后与（4） 缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。
O H O
C lC N /H N C N 2
N H C N N H
O
M e C O 2
N H C N
3
M e I/K C O 2 3
NC H (8 )
N H 2 H C 3 H N N (4 ) S + O N H C N
甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4还原成羟基。 另一种方法，将（3）在ZnO-Al2O3催化下，与H2/CO化合，产率为 57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4为羟甲基，这步收率为80%。
西咪替丁--直线顺序法—接侧链
C H O H 2 H C 3 N H N (2 )
H S C H C H N H · H C l 2 2 2
N H 2 H C 3 H N N (4 ) S HC (H C S )2 C N C N 3 3 (5 ) H N S N (6 )
H C H N 3 N C N C S C H 3
H N
S C H 3 N C N
a
C H N H 3 2
b
( H C S ) CN C N 3 2 ( 5 )
C H N H 3 2
替丁类药物的合成工艺
位置
胃病
实际上是许多病的统称 。它们有相似的症状，如上 腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、 呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃 溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃 结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、 幽门梗阻等。 人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠 溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于40～50 岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、 环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国 胃病患者占总人口的平均比例达42% 。
H C H C O C C O O C H 3 2 5 N O H
H N / 3 O H C
A l C l / K B H N 3 4 N H C 3 H C 3 T H F N N H H
（ 2 ）
H O H 咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2 C 2 H C 3 H C N H 3 H C C H O 氯化，然后再与 HCONH -4-咪唑羧酸乙酯， H / C O H O / H C l 3 2环合成5-甲基 2 2 NC N 环合收率为 56% 。 H N Z n O A l O 2 3 C H O H N N H ( 2 ) （ 3 ） 也可以先亚硝化肟后再与HCHO、NH3环合，二步收率为72%。5-
消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠 暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜 的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸 和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。 但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出 现问题，就可能形成溃疡。
治疗药物分类
n 1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；
罗 沙 替 丁
西咪替丁
H C 3 H N N S
H N N
N H C H 3 C N
西 咪 替 丁 （ 1 ）
分类：第一代H2受体拮抗剂 开发公司：史克公司 上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准 临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗 特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 多，尤其 是抑制肝药酶的活性。
( H C S ) CN C N 3 2 ( 5 )
C H N H 3 2
西咪替丁合成路线
直线顺序法
汇聚法
反环合法
西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成
l C 2 O 2 S
C H C O C H C O O C H 3 2 2 5
H C H C O C H C O O C H O 3 2 5 C N H C l H O O C 2C 2 5
H O H C 2
H C l / N a N O 2
C H N O 2 N H N H C H 3
( 1 ) 雷 尼 替 丁
按芳环 分类
N H H 2N N
2
N S S 胍 基 噻 唑 类
G
N H 2
N
N S S 法 莫 替 丁
N H 2
O N H 2 NS O N H 2
O
N
O
G
O O S N H
O N 拉 呋 替 丁
N
N
O
N H O
O H
哌 啶 甲 苯 醚 类
n
n n n n n
2、抑酸药：
（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等； （2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等； （3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺
3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋
等；
4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等
基本结构
HN
CH3 NH S N N CN H 3C N H 3C O S HC NO NSO H 2N H 2N N S N S NH
C H C H O H 3 2
3
H N H C 3 H N N (1 ) S
N H C H 3 N C N
NC H (8 )
路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率
高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲
基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做 大改变基础上，使产率提高25%。
(7)
N C N C H C H N S C H 3 3 ( 7 )
H N H C 3 H N N (1 ) S
N H C H 3 N C N
路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率 为80~90%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6）， 收率为80~85%；再经甲胺化得（1），收率为85%。